Abstrakt

Propylenglykol (PG) je rozpouštědlo často používá v léky, které, zatímco benigní v nízkých dávkách, může způsobit toxicity u dospělých a dětí ve vysokých dávkách. Popisujeme případ a fyziologické následky propylen glykol toxicita se projevuje v kriticky nemocných dospívající muž s refrakterní myoklonických status epilepticus agresivně léčit s více PG-obsahující léky (jako lorazepam, fenobarbital a pentobarbital)—vše v rámci přijaty pokyny dávkování a celkovou denní PG expozice dříve považované za bezpečné. Hemodynamická měření pomocí echokardiografie u lůžka během klinické toxicity jsou také hlášeny. Kliničtí lékaři by měli mít vysoký index podezření na toxicitu propylenglykolu u pacientů léčených léky obsahujícími PG, i když je celková expozice PG nižší než v současné době uznávané limity.

1. Úvod

propylenglykol (PG) je pomocná látka běžně používaná v lécích a je“ obecně uznávána jako bezpečná “ americkým Úřadem pro potraviny a léčiva pod 21 CFR 184.1666 . Klinické toxicity byl dobře popsán v obou dospělých a dětí léčených PG-obsahující léky, včetně lorazepam, diazepam, pentobarbital, trimethoprim-sulfamethoxazol, esmolol, fenytoin, fenobarbital, etomidát, nitroglycerin, multivitaminové přípravky, a sulfadiazin stříbra . Typická prezentace pro PG toxicity je výskyt aniontů a osmol gap metabolická acidóza spojená s hemodynamickou labilita, renální insuficience, a, pokud se neléčí, multiorgánové systémové dysfunkce. Zásadní pro vzhled této výrazné znečištění je poskytování „toxické“ dávka PG jako četné terapeutické léky běžně používané na jednotce intenzivní péče obsahují PG, a nízké dávky jsou věřil být v bezpečí. To, co je považováno za toxické, není v současné době známo. Zatímco Světová Zdravotnická Organizace doporučuje maximální požití PG v potravinářských přídatných látkách 25 mg/kg/den, tento limit se nevztahuje na drogy pomocné látky, kde toxicity je hlášen v mnohem vyšších dávkách . Neexistují žádná formální doporučení týkající se denních maximálních dávek PG ve Spojených státech. Při použití doporučené maximální dávky lorazepamu pro dospělé (166 mg / den) je 69 g / den PG považováno za bezpečné u 70 kg dospělých s normální funkcí ledvin a jater . Při extrapolaci na pediatrickou populaci (denní maximální dávka lorazepamu 2, 4 mg / kg nebo 0, 1 mg/kg/hod) by byla horní hranicí expozice PG přibližně 1 g/kg/den. Byly navrženy maximální denní pediatrické dávky jiných běžně používaných intravenózních léků odpovídajících tomuto limitu, aby se zabránilo toxicitě PG u dětí ; nicméně, důkazy na podporu těchto limitů jsou slabé a předchozí zprávy existují děti, které dostávají mnohem vyšší dávky PG-obsahující léky (9 g/kg/den) bez klinické toxicity . Použití PG-obsahující léky je mimořádně časté, ale přítomnost navržené dávkování limit u dětí v kombinaci s mnoha zpráv v dětské literatuře překročení tohoto limitu bez rozvoje PG toxicita učinil předepisování limity pro bezpečné dávkování PG klinické hlavolam pro všechny odborníky, kteří pečují o kriticky nemocné děti. Představujeme případ toxicity PG a souvisejících fyziologických následků adolescentního muže, jedinečný v tom, že dostával PG v dávkách nižších, než je předepsaný limit a dříve považovaný za bezpečný.

2. Případě Prezentace

13-letý 32 kg muž s lékařskou historií významné pro dystonie a poruchami učení byl přímo přijat na dětské jednotce intenzivní péče pro vyhodnocení a zpracování nového vzniku myoklonických status epilepticus. Burst-suppression bylo dosaženo v nemocnici den po podání a titrace z následujících léků (celková denní mg/kg): lorazepam (0,4 mg/kg), levetiracetam (50 mg/kg), fosphenytoin (30 PE/kg), fenobarbital (40 mg/kg), midazolamu (2 mg/kg/hod), pentobarbital (5 mg/kg zatížení, 4 mg/kg/hod), pyridoxin (100 mg), a isofluran (0.5%). Burst-suppression byla zachována pro následné dva dny s midazolamu (2 mg/kg/hod), pentobarbital (4 mg/kg/hod), a isofluran (titrován na burst-suppression). Průměrná denní expozice PG během prvních tří nemocničních dnů byla 1 g / kg / den, 0, 8 g / kg / den a 0, 8 g/kg/den. Funkce ledvin a jater během prvních tří dnů byla v normálních mezích. Na nemocnici třetí den, pacient vyvinula akutní, závažné distributivní šok refrakterní na čtyři samostatné vazopresorů ve vysokých dávkách (maximální rychlost infuze): noradrenalin (o 0,4 ug/kg/min), adrenalinu (0.3 mcg/kg/min) dopaminu (20 mcg/kg/min), a vasopresin (o 0,15 jednotky/kg/hod). Kromě toho byla vazoplegie refrakterní na podávání methylenové modři. Fyzikální vyšetření bylo relevantní pro teplé končetiny, flash kapilární náplň, ohraničující pulzy, a hyperdynamické prekordium. Elektrokardiogram prokázáno, sinusový rytmus s novým nástupem ST deprese v přední stěně, inverze T-vlny v inferolateral vede, 1. stupeň A-V blok, biatrial rozšíření, úchylka osy doleva, elevace ST segmentu, zjištění týkající se pro možné poškození myokardu (viz Obrázek 1). Noční echokardiografie byla provedena v srdeční frekvence 115 tepů/minutu prokazující zvýšenou biventrikulární funkce bez důkazů, perikardiálního výpotku nebo regionální abnormality pohybu stěn a normální biventrikulární systolický a diastolický funkce. Dopplerovský výslech LVOT v apikálním pohledu na dlouhou osu prokázal integrál rychlosti a času (VTI) 14,7 cm. Při použití metody LVOT VTI k měření srdečního výdeje (oblast LVOT × LVOT VTI) byl objem zdvihu (SV) 42 ml. Plocha povrchu těla (BSA) pacienta byla 1, 14 m2, takže srdeční výdej (SV × HR) byl 4.83 L / min a srdeční index (srdeční výdej/BSA) byl 4,24 L/min/m2. Laboratorní vyšetření odhalilo hyperosmolární anion gap metabolická laktátová acidóza (anion gap 28, pH 7.05, hydrogenuhličitan 11 mmol/L, laktát 16 mmol/L, a osmol gap 24). Distální prokrvení tkání se objevila adekvátní sekundární ScvO2 90% a CO2 gap 1 (centrální PvCO2-PaCO2). Byly zvažovány diferenciální diagnózy septického šoku, toxicity PG, maligní hypertermie a adrenální nedostatečnosti. Následná léčba zahrnovala širokospektrální antibiotika, zastavení léků obsahujících PG (pentobarbital), zastavení těkavého anestetika, podávání stresové dávky hydrokortizonu a zahájení intermitentní hemodialýzy. Acidóza a hemodynamická nestabilita se rychle normalizovaly po zavedení hemodialýzy a normalizovaly se nálezy elektrokardiogramu. Krevní kultury zůstaly negativní. Náhodná hladina kortizolu 16 hodin před nástupem šoku byla 5, 8 mcg/dl. Poruchou funkce ledvin došlo k následující epizodě akutní dekompenzace o nemocnici 3. den před zahájením hemodialýzy (peak kreatininu 1,9 mg/dL) a rychle vyřešeny (kreatinin 1,1 mg/dL po první hemodialyzační léčbu). Diagnóza toxicity PG byla potvrzena, když se hladina PG na vzorku séra před dialýzou vrátila v toxickém rozmezí 35 mg / dl.

Obrázek 1

Elektrokardiogram.

3. Diskuse

prezentujeme případ akutní, žáruvzdorné, distributivní šok s hyperosmolární anion gap metabolická laktátová acidóza sekundární PG toxicity u pacientů užívajících PG v dávkách dříve věřil být spojován s nízkým rizikem toxicity. Zatímco toxicita byla hlášena na PG v séru nad 18-25 mg/dL , osmol gap bylo navrženo jako další užitečné zástupné měření vzhledem k relativní rychlosti, při které je osmol gap lze získat vzhledem k PG úrovně . U dětských pacientů dostávajících kontinuální infuze lorazepamu byla nedávno vyvinuta směrnice pro monitorování osmolové mezery s doporučením přejít na alternativní sedativum, pokud je osmolová mezera ≥12 mOsm / kg . Od 30% PG je vylučován ledvinami jako glukuronid konjugát a zbytek se vylučuje v nezměněné formě v moči nebo metabolizován na zprostředkovatelské vedlejších produktů (laktát, CO2), poruchy funkce ledvin je známý rizikový faktor pro rozvoj klinické toxicity . Zatímco tento pacient vyvinout renální dysfunkce během epizody šok, předpokládáme, že etiologie jeho poruchou funkce ledvin byla multifaktoriální sekundární oba hypoperfuze a PG toxicity. Zatímco toxicita PG pravděpodobně způsobila hemodynamický kolaps, bylo také prokázáno, že PG je přímo cytotoxický pro proximální renální tubulární buňky . Protože dialýza odstraní PG i kreatinin, přesná etiologie jeho renální dysfunkce není známa. Zatímco klinická prezentace toxicity PG může napodobovat septický šok, všechny testy na sepse byly negativní, a náš pacient se náhle zlepšil v reakci na terapie zaměřené na toxicitu PG, jmenovitě dialýza. To je unikátní případ PG toxicity, protože tento pacient dostal terapie v současné době přijata léky dávkování praxi, a jeho průměrná celková denní expozice PG byl na nebo pod 1 g/kg/den. Dále, pokud je nám známo, jedná se o první případ v pediatrii dokumentující hemodynamická fyziologická měření echokardiografií u adolescenta s klinickými projevy toxicity PG.

ve Spojených státech neexistují žádná formální doporučení pro dávkování PG jako pomocné látky v lécích od FDA. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) zveřejnila pokyny z roku 2003 týkající se označování pomocných látek humánních léčivých přípravků. Zjistili, že některé pomocné látky, včetně PG, jsou inertní při nízkých dávkách, ale mohou představovat riziko pro člověka při vyšších dávkách. Pokyn mandát, že výstraha být zahrnuty v PG označování balíček, který měl zahrnovat „prahová dávka“ 200 mg/kg/den u dětí . Tato prahová dávka byla definována jako dávka, při které lze očekávat farmakologický účinek, ale nejedná se o nejvyšší přijatelnou denní dávku, a tudíž o limit dávkování. V návrhu revize směrnice z roku 2014 byla prahová dávka u dětí zvýšena na 500 mg / kg / den po přezkoumání zveřejněných údajů o bezpečnosti PG . Naše zkušenost ukazuje, že zákony, které v současné době extrapolovat dětské limit (1 g/kg/den), zveřejněné v existující literatuře je nedostatečná, aby se zabránilo rozvoji této výrazné znečištění u kriticky nemocných dětí. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici dostatečné údaje, jak potvrdit bezpečnost nižší dávky navrhla EMA a poskytnout formální doporučení FDA, jsme naznačují, že praktičtí lékaři by měli být seznámeni tyto schodky a nadále bdělá ve vztahu k posuzování pro PG toxicity, a to i v dávkách věřil být v bezpečí.

4. Závěr

Na závěr, je nezbytné, aby poskytovatelé zdravotní péče udržet vysoký index podezření na PG toxicity při léčbě pacientů užívajících PG-obsahující léky a zvážit sledování osmol gap monitorování pro prevenci a včasnou intervenci klinické toxicity, zejména tváří v tvář hyperosmolární anion gap metabolická laktátová acidóza s ekg nálezy konzistentní s ischemií.

zkratky

Souhlas

autoři získat písemný souhlas od rodičů pacienta popsané v tomto případě zpráva.

Zpřístupnění

autoři uvedli, že nemají žádné finanční vztahy relevantní pro tento článek zveřejnit.

konkurenční zájmy

autoři nemají žádný střet zájmů zveřejnit.