rakovina Prsu představuje 30% (252,710) nových případů rakoviny a 14% (40,610) úmrtí na rakovinu u žen v USA, podle statistik od roku 2017 . S výjimkou případů viscerální krize zahrnuje standardní péče u pokročilého karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptory (HR+) endokrinní terapii (ET) samotnou nebo v kombinaci s cílenou terapií . Nicméně, mnoho pacientů s nově diagnostikovaným pokročilým karcinomem prsu pokrok během jednoho roku léčby s single-agent inhibitory aromatázy , a většina nakonec rozvíjet endokrinní odpor . Proto je rozhodující identifikace optimálních možností léčby první linie, které zpomalují progresi onemocnění u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem .

k Dispozici v prvním řádku

klasifikaci hodnocení jako „první linie“, je často nejasné, neboť oba pacientů s předchozí expozicí (neo)adjuvantní ET a u pacientů naivní ET, se považují za příjem léčba první linie pokročilého karcinomu prsu . Nicméně, faktory, jako jsou rozdíly v nádorové biologie, léčebné přístupy a zahájení a trvání předchozí léčby (pokud existují) jsou významné úvahy, že informovat rozhodnutí o léčbě . Zpoždění endokrinní odpor, několik terapií zaměřených na cyklin D1/cyklin-dependentní kinázy (CDK) dráhy byly vyvinuty, včetně savců target of rapamycin (mTOR inhibitory), fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K inhibitory)/protein kinázy B (AKT) inhibitory, a CDK inhibitory . Cílení na CDK4/6 cesta přes léčbu s CDK4/6 inhibitorů v kombinaci s letrozolem vedlo k výraznému zlepšení v přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s, které bylo dosaženo u single-agent ET v první linii HR+ karcinomu prsu .

v Současné době, tři CDK4/6 inhibitory, palbociclib, ribociclib, a abemaciclib, jsou schváleny US Food and Drug Administration (FDA) pro použití jako první linie terapie kombinace s inhibitorem aromatázy v léčbě HR+/lidský epidermální růstový faktor receptor 2-negativní (HER2−) pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Bylo prokázáno, že tyto inhibitory CDK4/6 významně zlepšují medián PFS ve srovnání s endokrinní monoterapií a / nebo placebem v randomizovaných studiích . Ribociclib je ústně biologicky malé molekuly, které selektivně inhibuje CDK4/6, čímž inhibuje fosforylaci retinoblastom protein, který zabraňuje buněčného cyklu progrese a zatčení buněčného cyklu v G1 fázi . V roce 2017 , ribociclib byl schválen FDA na základě výsledků z fáze 3 MONALEESA-2 zkušební 668 pacientů s pokročilým karcinomem prsu (ClinicalTrials.gov číslo, NCT01958021), v nichž je léčba s ribociclib + letrozol setkal cílový parametr PFS (hazard ratio (HR) = 0.56; 95% interval spolehlivosti (CI) 0.43–0.72) . Počáteční NÁS FDA schválení palbociclib byl na základě výsledků z 2. fáze, PALOMA-1 pokusů (NCT00721409), v nichž je léčba s palbociclib + letrozol zdvojnásobil PFS ve srovnání s monoterapii letrozolem (20.2 vs 10.2 měsíců, HR = 0.488, 95% CI 0.319–0.748, P = 0.0004) . V randomizované (poměr 2:1) fáze 3 PALOMA-2 studie (NCT01740427), PFS u pacientů léčených s palbociclib + letrozol byl 24.8 měsíců (95% CI 22.1 není odhadnutelné) ve srovnání s 14,5 měsíce (95% CI 12.9–17.1) v placebo + letrozol skupině (HR = 0.58; 95% CI 0.46–0.72; P < 0.001) a míra klinického přínosu (CBR) byla 84,9% oproti 70,3% ve dvou skupinách . První-line schválení abemaciclib + inhibitor aromatázy byl na základě randomizované fáze 3 MONARCH 3 zkušební (NCT02246621), ve kterém abemaciclib + inhibitor aromatázy významně delší PFS vs placebo + inhibitor aromatázy (medián PFS: není dosaženo vs 14,7 měsíce; HR = 0.54; 95% CI 0.41–0.72; P = 0.000021) . CBR byla 78,0% ve skupině s abemaciklibem oproti 71,5% ve skupině s placebem. Další dostupná možnost léčby první linie pro HR + pokročilý karcinom prsu zahrnuje fulvestrant v plné dávce, selektivní degradátor estrogenových receptorů . V randomizované, dvojitě zaslepené fáze 3 SOKOL studii u pacientů s HR+ karcinomu prsu, PFS byl signifikantně prodloužen u první linie fulvestrant 500 mg léčba (n = 230) ve srovnání s anastrozol (n = 232) (HR = 0.797; 95% CI 0.637–0.999; P = 0.0486), s mediánem PFS 16,6 měsíců vs 13.8 měsíců, respektive .

Celkové výsledky z MONALEESA-2

MONALEESA-2 byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, studie fáze 3, která byla podrobně popsána dříve . Studie MONALEESA-2 byla provedena v souladu s pokyny pro správnou klinickou praxi a ustanoveními Helsinské Deklarace. Celkem 668 pacientů, od kterých byl získán písemný informovaný souhlas, bylo náhodně přiděleno 1:1 perorálně dostávat buď ribociklib + letrozol nebo placebo + letrozol a byly stratifikovány podle místa onemocnění (přítomnost nebo nepřítomnost jaterních a / nebo plicních metastáz). Postmenopauzálních žen s lokálně pokročilého nebo metastatického HR+/HER2− karcinomem prsu s ≥ 1 měřitelné léze (Kritérií Hodnocení Odpovědi u Solidních Nádorů (RECIST) v1.1) nebo ≥ 1 převážně lytické kostní léze a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) stav ≤ 1, byly zahrnuty . U pacientů s předchozí systémové terapie pokročilého karcinomu prsu (včetně ET nebo chemoterapie), zánětlivé rakoviny prsu, nebo aktivní, srdeční choroby, nebo historie srdeční dysfunkce (korigovaný QT interval s fridericiovy vzorec (QTcF) > 450 ms) byli vyloučeni . Při počáteční prozatímní analýze (datum uzávěrky dat, 29. ledna 2016) se studie setkala s primárním koncovým bodem PFS. Pacienti v ribociclib experimentální skupiny měli o 44% nižší relativní riziko progrese (P = 3.29 × 10-6) vs ti, v placebo skupině. Ve skupině léčené ribociklibem zůstalo na léčbě 195 pacientů (58%) oproti 154 pacientům (46%) ve skupině s placebem. Medián PFS se vyskytl po 14,7 měsících ve skupině s placebem, ale nebyl dosažen ve skupině s ribociklibem kvůli pokračující léčbě. Na CBRs byly 79.6% v ribociclib skupiny a 72.8% v placebové skupině v úmyslu-to-treat populace a 80.1% a 71,8%, respektive u pacientů s měřitelným onemocněním (P = 0.02 pro obě populace). Nejčastějšími nežádoucími účinky (AEs) vyskytujícími se u ≥ 20% studované populace byly neutropenie, nauzea, infekce, únava, průjem, alopecie, leukopenie, zvracení, artralgie, zácpa, bolest hlavy a návaly horka. Nejběžnější stupeň 3/4 AEs (> 3%) byly neutropenie, leukopenie, abnormální jaterní testy, infekce a zvracení. Nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky ribociklibu se vyskytly u 50,6% pacientů užívajících ribociklib + letrozol ve srovnání se 4.2% pacientů užívajících placebo + letrozol a trvalé vysazení ribociklibu + letrozolu z důvodu AEs se vyskytlo u 7,5% pacientů. AE nejčastěji vedoucí ke snížení dávky byla neutropenie (n = 104/169 pacientů se snížením dávky v důsledku AE ve skupině s ribociklibem oproti žádným pacientům ve skupině s placebem). Na léčbu úmrtí, bez ohledu na příčinnou souvislost, byly hlášeny u tří pacientů (0.9%) léčených s ribociclib + letrozol vs u jednoho pacienta (o 0,3%) léčených ve skupině s placebem + letrozol. Příčiny úmrtí u pacientů užívajících ribociclib + letrozol byly progresivní onemocnění, úmrtí (příčina neznámá), a náhlé smrti (v nastavení stupeň 3 hypokalémii a 2. stupeň prodloužení QT intervalu). Demografie populací zahrnutých do analýzy podskupin z MONALEESA-2 byly dobře vyvážené, a medián trvání studie u všech podskupin byl ≥ 12 měsíců. Medián výsledků PFS a CBR upřednostňoval skupinu ribociklibu ve všech předdefinovaných podskupinách. Bezpečnostní profil ribociklibu + letrozolu byl u všech podskupin podobný (Tabulka 1). Výsledky z druhé průběžné analýzy celkového přežití (data cut-off, 2. ledna 2017) MONALEESA-2 ukázala, že PFS výhoda byla zachována pro ribociclib na 25.3 měsíců vs 16.0 měsíců pro placebo skupině (HR = 0.568; 95% CI 0.457–0.704; P = 9.63 × 10-8), s konzistentní PFS přínos v podskupinách pacientů (Hortobagyi GN et al. Aktualizované výsledky z MONALEESA-2, fáze III studie první linie ribociklib + letrozol u pokročilého karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptor, HER2-negativní. Plakát prezentovaný na výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie, Chicago, IL, USA; 2. -6. Června 2017) (Obr. 1). Tento přezkum však bude diskutovat o výsledcích prozatímního omezení dat PFS (29. ledna 2016), pokud není uvedeno jinak.

MONALEESA-2 analýza podskupin místně posoudit PFS. Data cut-off, 2 leden 2017 (Hortobagyi GN et al. Aktualizované výsledky z MONALEESA-2, fáze III studie první linie ribociklib + letrozol u pokročilého karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptor, HER2-negativní. Poster prezentovaný na výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie, Chicago, IL, USA; 2-6 červen 2017). CI confidence interval, interval spolehlivosti, ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ER receptoru estrogenu, ET endokrinní terapie, EXE exemestan, HR hormon, receptor, TŘÍDĚ, nesteroidní inhibitor aromatázy, PFS-přežití bez progrese -, PgR progesteron receptor, TAM tamoxifen

Starší pacienti

odhaduje se, že více než 40% pacientů s rakovinou prsu jsou ve věku ≥ 65 let . Ve srovnání s mladší ženy, rakovina prsu u starších žen (≥ 65 let) byla spojena s méně agresivním průběhem onemocnění, vyšší výskyt komorbidit, vyšší vyhnutí se operaci a nižší soud zápisu z důvodu pro vyloučení, kritéria nebo toxicity léčby . Tyto faktory, kromě funkčních schopností a kvality života souvisejících s věkem, ovlivňují rozhodnutí o léčbě.

V MONALEESA-2, 295 pacientů (44%) bylo ve věku ≥ 65 let, z nichž 150 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny ribociclib + letrozol; zbývající pacienti dostávali placebo + letrozol. U pacientů < 65 let bylo 184 randomizováno do skupiny s ribociklibem a 186 bylo randomizováno do skupiny s placebem. Celkově byly výchozí charakteristiky vyvážené mezi pacienty ≥ 65 a < 65 let, s výjimkou vyššího podílu skóre ECOG výkonnostního stavu 1 u starších pacientů. Kombinace ribociclib + letrozol významně zlepšila přežití bez progrese ve srovnání s placebem + letrozol u pacientů ≥ 65 let (HR = 0.608, 95% CI 0.394–0.937) a u pacientů < 65 let (HR = 0.523, 95% CI 0.378–0.723; Obr. 2a, 1b) . U pacientů ve věku ≥ 65 let byl medián PFS 18,4 měsíce ve skupině s placebem + letrozolem oproti 13,0 měsíce u pacientů < 65 let. Mediánu PFS nebylo dosaženo u podskupin pacientů ve věku ≥ 65 let a < 65 let ve skupině ribociklib + letrozol. U pacientů ve věku ≥ 65 let, celková míra odpovědi (ORR) v ribociclib skupina vs placebo skupině byla 37% vs 31%, ve srovnání s 44% vs 25% u pacientů < 65 let věku.

br. 2

Kaplan-Meierovy křivky zobrazující výsledky PFS u pacientů ve věku < 65 let, b u pacientů ve věku ≥ 65 let, c u pacientů s viscerální metastázy, d pacientů s vysokým onemocnění zátěž, a e u pacientů s de novo onemocnění. CI confidence interval, interval spolehlivosti, HR, hazard ratio, NR nebylo dosaženo, PFS-přežití bez progrese –

bezpečnostní profil ribociclib + letrozol u pacientů ve věku ≥ 65 let byl podobný jako u pacientů < 65 let a byl v souladu s bezpečnostní profil celé populace (Tabulka 1) . Stupeň 3/4 AEs u ≥ 20% pacientů v obou paží (ribociclib vs placebo) byly neutropenie (≥ 65 let, 60% vs 0%; < 65 let, 59% vs 2%) a leukopenie (≥ 65 let, 21% vs 1%; < 65 let, 21% vs 1%); stupeň 3/4 elevaci jaterních enzymů byl zaznamenán v 9% vs 2% pacientů ≥ 65 let věku a 10% vs 3% pacientů < 65 let věku. Přerušení léčby z důvodu AEs ve skupině ribociklib + letrozol se vyskytlo u 13% pacientů ≥ 65 let a u 12% pacientů < 65 let. Dávka přerušení kvůli AEs v ribociclib skupiny došlo u 71% pacientů ve věku ≥ 65 let a u 66% pacientů ve věku < 65 let. Snížení dávky v důsledku AEs ve skupině ribociklib + letrozol se vyskytlo u 53% pacientů ≥ 65 let a u 49% pacientů < 65 let. Neutropenie byla nejčastější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení nebo snížení dávky v obou skupinách. Intenzita dávky ribociklibu byla 86% u pacientů ve věku ≥ 65 let a 90% u pacientů < 65 let. Ve skupině s ribociklibem se u 1 pacienta ve věku ≥ 65 let vyskytl prodloužený QTcF stupně 3 (> 500 ms). Robustní údaje o PFS a nízká míra snížení dávky a přerušení léčby naznačují, že ribociklib + letrozol je účinnou možností léčby první linie bez ohledu na věk.

Viscerální onemocnění

V MONALEESA-2, 393 pacientů (59%) mělo viscerální metastázy (včetně jater, plic, a/nebo jiné metastatických míst) (Burris HA et al. První linie ribociklib + letrozol u pacientů s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu s viscerálními metastázami nebo onemocněním pouze kostí: analýza podskupin studie MONALEESA-2. Poster prezentovaný na sympoziu rakoviny prsu v San Antoniu, San Antonio, TX, USA; 6. -10. prosince 2016). Primárním důvodem přerušení léčby u obou podskupin pacientů byla progrese onemocnění u 28% vs. 47% pacientů s viscerálním onemocněním (ribociklib vs. placebo). Přínos léčby ribociklibem + letrozolem byl pozorován u pacientů s viscerálními metastázami (Burris HA et al. První linie ribociklib + letrozol u pacientů s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu s viscerálními metastázami nebo onemocněním pouze kostí: analýza podskupin studie MONALEESA-2. Poster prezentovaný na sympoziu rakoviny prsu v San Antoniu, San Antonio, TX, USA; 6. -10. prosince 2016) (obr. 2c). Medián PFS nebylo dosaženo (95% CI 19.3, aby nebylo dosaženo) v ribociclib skupiny a 13,0 měsíců (95% CI 12.6–16.5) v placebo skupině (HR = 0.535; 95% CI 0.385–0.742). U pacientů s ≥ 3 metastázami (vysoká zátěž na onemocnění; obr. 2d), byly pozorovány srovnatelné výsledky (Verma S et al. Ribociklib + letrozol vs placebo + letrozol u postmenopauzálních žen s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu a vysokou zátěží nemocí. Poster prezentovaný na konferenci IMPAKT Breast Cancer Conference, Brusel, Belgie; Květen 4-6 Květen 2017). Medián PFS činil 19,3 měsíce (95% CI 17.1, aby nebylo dosaženo) v ribociclib + letrozol skupina vs 12.8 měsíců (95% CI 9.8–16.5) v placebo + letrozol skupině (HR = 0.456; 95% CI 0.298–0.700). 12-měsíčního PFS byla míra 71.5% v ribociclib + letrozol skupina vs 53,5% v placebo + letrozol skupiny. Analýza nejlepší celkové odpovědi (BOR) na RECIST v1.1 ukázalo, že 45% pacientů ve skupině ribociklib + letrozol oproti 35% ve skupině placebo + letrozol mělo BOR úplné nebo částečné odpovědi.

léčba Ribociklib + letrozolem u pacientů s viscerálními metastázami vykazovala podobný bezpečnostní profil jako u celé populace, bez ohledu na zátěž nemocí (Burris HA et al . První linie ribociklib + letrozol u pacientů s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu s viscerálními metastázami nebo onemocněním pouze kostí: analýza podskupin studie MONALEESA-2. Plakát prezentovaný na sympoziu o rakovině prsu v San Antoniu, San Antonio, TX, USA; 6. – 10. prosince 2016; Verma S et al. Ribociklib + letrozol vs placebo + letrozol u postmenopauzálních žen s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu a vysokou zátěží nemocí. Poster prezentovaný na konferenci IMPAKT Breast Cancer Conference, Brusel, Belgie; 4. – 6. května 2017) (tabulka 1). U pacientů s nízkou zátěž nemocí, dávka přerušení a snížení ribociclib (v ribociclib + letrozol group) byla požadována u 153 (77.7%) a 109 (55.3%) pacientů, resp.; pro placebo (placebo + letrozol skupiny), dávka přerušení a snížení bylo požadováno v 79 (40.3%) a 12 (6.1%) pacientů, respektive (Burris HA et al. První linie ribociklib + letrozol u pacientů s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu s viscerálními metastázami nebo onemocněním pouze kostí: analýza podskupin studie MONALEESA-2. Poster prezentovaný na sympoziu rakoviny prsu v San Antoniu, San Antonio, TX, USA; 6. -10. prosince 2016). Ukončení léčby byly hlášeny u 83 pacientů (42%) v ribociclib group, a 111 pacientů (57%) v placebo skupině, z toho 8% v ribociclib skupiny a 2% ve skupině s placebem, byly v souvislosti s AEs. Nejčastější AEs vedoucí k ukončení léčby v ribociclib skupina byla zvýšená alanin transaminázy (ALT; 4.6%), zvracení (4.1%), zvýšení aspartátaminotransferázy (AST; 2,5%) a nevolnost (1.5%). V high-onemocnění zátěž podskupiny, AEs byly příčinou ribociclib snížení dávky u 50% pacientů (vs 4% u placeba) a jsou příčinou dávka přerušení v 74% a 11% pacientů v ribociclib skupiny a placebo skupiny, příslušně (Verma S et al. Ribociklib + letrozol vs placebo + letrozol u postmenopauzálních žen s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu a vysokou zátěží nemocí. Poster prezentovaný na konferenci IMPAKT Breast Cancer Conference, Brusel, Belgie; Květen 4-6 Květen 2017). Běžné AE v podskupině viscerálních metastáz jsou uvedeny v tabulce 1. Neutropenie a leukopenie byly nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3/4 bez ohledu na zátěž onemocnění. Tato subanalýza zdůrazňuje, že ribociklib + letrozol může poskytnout významný klinický přínos pro pacienty s viscerálními metastázami.

onemocnění pouze kostí

rakovina prsu může nepříznivě ovlivnit zdraví kostí pacientů. Odhaduje se, že rakovina prsu metastázovala do kosti přibližně u 65% až 85% pacientů během průběhu onemocnění . Kost představuje také první místo metastáz 26% až 50% pacientů s metastazujícím karcinomem prsu , přibližně u 70% pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu vykazují metastatické kostní onemocnění . Ve studii MONALEESA-2 byly výsledky z podskupiny onemocnění pouze kostí (ribociklibová skupina, n = 69; placebo skupina, n = 78) podobné výsledkům v celkové populaci (Burris HA et al. První linie ribociklib + letrozol u pacientů s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu s viscerálními metastázami nebo onemocněním pouze kostí: analýza podskupin studie MONALEESA-2. Poster prezentovaný na sympoziu rakoviny prsu v San Antoniu, San Antonio, TX, USA; 6. -10. prosince 2016). Počet příhod PFS byl 18 vs. 32 ve skupině ribociklib + letrozol vs. ve skupině placebo + letrozol. Medián PFS u pacientů s kostními-pouze onemocnění nebylo dosaženo vs 15.3 měsíců v ribociclib + letrozol skupina vs placebo + letrozol skupiny, respektive (HR = 0.690; 95% CI 0.381–1.249). Bor úplné nebo částečné odpovědi byl pozorován u 10% pacientů ve skupině ribociklib + letrozol a 4% ve skupině placebo + letrozol.

Ribociklib + letrozol u pacientů s onemocněním pouze kostí měl bezpečnostní profil shodný s bezpečnostním profilem pozorovaným u celé populace (Burris HA et al . První linie ribociklib + letrozol u pacientů s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu s viscerálními metastázami nebo onemocněním pouze kostí: analýza podskupin studie MONALEESA-2. Poster prezentovaný na sympoziu rakoviny prsu v San Antoniu, San Antonio, TX, USA; 6. -10. prosince 2016) (Tabulka 1). Nejčastějšími stupni 3/4 Ae ve skupině ribociklib + letrozol (≥20% pacientů) byly neutropenie a leukopenie. K přerušení léčby z důvodu AEs v ribociclib + letrozol skupina byla hlášena u jednoho pacienta, pro každou z následujících AEs: zvýšené ALT, zvýšení AST, poškození jater, hepatotoxicita, ztuhlost kloubů, deprese a intersticiální onemocnění plic. Dávka přerušení a snížení bylo požadováno v ribociclib + letrozol skupiny v 54 (78.3%) a 35 (50.7%) pacienti, a v placebo + letrozol skupiny v 30 (39.0%) a 3 (3.9%) pacientů, resp. Výsledky přípravku MONALEESA-2 naznačují, že kombinovaná léčba ribociklibem a letrozolem může pomoci snížit progresi onemocnění v kostech; tato pozorování jsou však v malé velikosti vzorku a vyžadují další potvrzení ve větších podskupinách.

De novo onemocnění

Pacienti jsou klasifikovány jako s de novo pokročilé rakoviny prsu, pokud jsou přítomné s pokročilým karcinomem prsu, ale nebyly dříve diagnostikovány s dřívější fázi rakoviny prsu, ani mít předchozí terapie a relapsu. Přínos léčby ribociklibem + letrozolem byl zachován u 227 pacientů (34%), kteří měli de novo pokročilý karcinom prsu ve studii MONALEESA-2 . Léčba byla přerušena u 30% oproti 43% pacientů s de novo pokročilým karcinomem prsu ve skupinách s ribociklibem oproti placebu. U pacientů s de novo pokročilým karcinomem prsu byla střední relativní intenzita dávky pro placebo + letrozol 100%; relativní intenzita dávky ribociklibu + letrozolu byla udržována na 88% i přes úpravu dávky.

přežití bez progrese bylo prodlouženo u pacientů s de novo pokročilým karcinomem prsu ve skupině s ribociklibem oproti skupině s placebem (HR = 0,45; 95% CI 0,27-0,75) (obr. 2e). Mediánu PFS nebylo dosaženo ve skupině s ribociklibem vs 16.4 měsíce ve skupině s placebem. 12-měsíční míra PFS u pacientů s de novo pokročilým karcinomem prsu byla 82%, v ribociclib skupina vs 66% v placebové skupině. U všech pacientů s de novo pokročilým karcinomem prsu byla Orr (ribociklib vs. placebo) 47% vs 34% a CBR 83% vs 77%. U pacientů s de novo pokročilým karcinomem prsu, kteří měli měřitelné onemocnění na začátku, byla ORR (ribociklib vs. placebo) 56% vs 45% a CBR 82% vs 77%.

Ribociklib + letrozol u pacientů s de novo pokročilým karcinomem prsu měl podobný bezpečnostní profil jako u celé populace (Tabulka 1). Nejběžnější stupeň 3/4 AEs (≥ 20% pacientů s de novo pokročilým karcinomem prsu; ribociclib vs placebo) byly neutropenie (55% vs 1%) a leukopenie (21% vs 0); stupeň 3/4 zvýšené AST vyskytla u 6% pacientů v ribociclib skupiny a nikdo v placebové skupině. Výskyt zvýšených ALT příhod nebyl hlášen. Nežádoucí účinky způsobily snížení dávky u 48% a 5% pacientů a způsobily přerušení dávky u 66% a 15% pacientů ve skupině léčené ribociklibem a placebem. Neutropenie byla nejčastější AE vedoucí k přerušení nebo snížení (49% pacientů v ribociclib skupiny). Data z MONALEESA-2 naznačují, že ribociclib poskytuje značný klinický přínos v de novo podmnožina, s bezpečnostní profil podobný jako u celkové populace.

Před léčbou

odhaduje se, že přibližně 20% až 40% pacientů, kteří přítomné s nonmetastatic rakovinu prsu v počáteční diagnóza se nakonec relapsu a přijímat následná léčba recidivující onemocnění . Účinek předchozí (neo)adjuvantní léčby na odpověď na následnou léčbu však není znám . Ve skupině MONALEESA-2 mělo recidivující karcinom prsu 220 pacientů (66%) ve skupině ribociklib + letrozol a 221 pacientů (66%) ve skupině placebo + letrozol. Celkově PFS prospěch ribociclib + letrozol vs. placebo + letrozol, byl pozorován u pacientů s recidivující rakovinou prsu (HR = 0.60; 95% CI 0.45–0.81) . Dále v analýze provedené v aktualizovaných údajů (data cut-off, 2. ledna 2017), PFS prospěch ribociclib léčba byla zachována bez ohledu na léčbu-free interval (TFI) doba trvání (Blackwell KL et al. Následné léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivní, HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu, kteří dostávali ribociclib + letrozol vs. placebo + letrozol ve Fázi III MONALEESA-2 studie. Poster prezentovaný na sympoziu o rakovině prsu v San Antoniu, San Antonio, TX, USA; 5-9 prosinec 2017). Ribociclib + letrozol lepší PFS vs placebo + letrozol u pacientek s TFI ≤ 24 měsíců (ribociclib, n = 64; placebo, n = 72; HR = celkem 0,455 celkem; 95% CI 0.296–0.701) a TFI > 24 měsíců (ribociclib, n = 85; placebo, n = 77; HR = celkem 0,455 celkem; 95% CI 0.287–0.720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.

přežití bez Progrese byla také analyzována v závislosti na typu předchozí terapie, přijaté v (neo)adjuvantní nastavení (prozatímní PFS cut-off). Ve skupině s ribociklibem mělo 146 pacientů (44%) předchozí (neo)adjuvantní chemoterapii a 175 pacientů (52%) předchozí (neo)adjuvantní ET (Conte P et al. První linie ribociklib + letrozol u pacientů s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu, kteří dostávali předchozí (neo)adjuvantní terapii: analýza podskupin studie MONALEESA-2. Poster prezentovaný na St. Gallen International Breast Cancer Conference, Vídeň, Rakousko; 15-18 Březen 2017). Ve skupině s placebem podstoupilo předchozí (neo)adjuvantní chemoterapii 145 (43%) a 171 (51%) pacientů (neo)adjuvantní chemoterapii ET. Tam bylo 74 pacientů (37 v každé léčebné skupině), kteří dostali krátkou dobu (nejvýše 14 dnů) na letrozol nebo anastrozol pro pokročilé rakoviny prsu před zápisu; 36 z těchto pacientů měli také obdržela předchozí (neo)adjuvantní ET (ribociclib skupina, n = 19; placebo, n = 17). Ribociclib výrazně zvýšil PFS ve srovnání s placebem u pacientů, kteří obdrželi předchozí (neo)adjuvantní chemoterapií (HR = 0.548; 95% CI 0.384–0.780) nebo ET (HR = 0.538; 95% CI 0.384–0.754) a u pacientů bez předchozí (neo)adjuvantní chemoterapií (HR = 0.548; 95% CI 0.373–0.806) nebo ET (HR = 0.570; 95% CI 0.380–0.854) (Conte P et al. První linie ribociklib + letrozol u pacientů s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu, kteří dostávali předchozí (neo)adjuvantní terapii: analýza podskupin studie MONALEESA-2. Poster prezentovaný na St. Gallen International Breast Cancer Conference, Vídeň, Rakousko; 15-18 Březen 2017) (obr. 3a, b). U pacientů s předchozí (neo)adjuvantní chemoterapií nebo ET byl medián PFS (ribociklib vs. placebo) 19,3 měsíce oproti 13.0 měsíců pro každou z těchto podskupin. U pacientů, kteří nepodstoupili předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie nebo ET, medián PFS nebylo dosaženo v ribociclib skupiny a 19,2 měsíců pro placebo podskupin. Před terapií neprokázalo, že by vliv na reakci na ribociclib a letrozol na základě podobnosti v Hodin pacientů s a bez předchozí expozice léčebného režimu. U pacientů s předchozí (neo)adjuvantní chemoterapií byla Orr 38% ve skupině s ribociklibem oproti 24% ve skupině s placebem; Orr byla 43% ve skupině s ribociklibem a 30% ve skupině s placebem u pacientů bez předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie. U pacientů s předchozí (neo)adjuvantní ET, ORR byla 38% v ribociclib skupiny a 26% v placebové skupině; ORR bylo 43% a 29% v ribociclib a placebo skupiny, příslušně, u pacientů bez předchozí (neo)adjuvantní ET.

br. 3

Kaplan-Meierovy křivky ukazuje PFS výsledky u pacientů s nebo bez předchozí CT a b u pacientů s nebo bez předchozího ET v MONALEESA-2. CI confidence interval, interval spolehlivosti, CT chemoterapie A endokrinní terapie, HR, hazard ratio, NR nebylo dosaženo, PFS-přežití bez progrese –

bezpečnostní profil ribociclib byl v souladu s tím, že dalších podskupin (Conte P et al. První linie ribociklib + letrozol u pacientů s HR + / HER2– pokročilým karcinomem prsu, kteří dostávali předchozí (neo)adjuvantní terapii: analýza podskupin studie MONALEESA-2. Poster prezentovaný na St. Gallen International Breast Cancer Conference, Vídeň, Rakousko; 15-18 Březen 2017). Dávka ukončení léčby způsobené nežádoucí účinky se vyskytly ve 4% a 2% pacientů v ribociclib nebo placebo skupiny, příslušně, kteří obdrželi předchozí chemoterapie a 10% a 2% pacientů, kteří neobdrželi předchozí chemoterapie. Nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 9% vs. 2% pacientů s předchozí ET a 6% vs. 3% pacientů bez předchozí ET ve skupině s ribociklibem oproti skupině s placebem. Celkově nálezy od pacienta podmnožina s předchozí terapie naznačují, že ribociclib je stejně účinný u pacientů, kteří dostávali předcházející terapii pokročilého karcinomu prsu a u těch, kteří ne. Zjištění také poskytují další podporu pro terapii první linie ribociklibem v kombinaci s letrozolem pro recidivu onemocnění během nebo po chemoterapii nebo ET.

Podskupina analýzy ve studiích dalších CDK4/6 inhibitory a fulvestrant

Přímé srovnání účinnosti zjištění celé studie by měla být obecně vyhnout, protože rozdíly v designu studie, které mohou zkreslit interpretaci. Ze studií s inhibitory CDK4/6 palbociklib a abemaciklib a fulvestrantem u pacientů s pokročilým karcinomem prsu HR+/HER2 jsou k dispozici omezené údaje. Analýzy podskupin z PALOMA-1 ukázala, že palbociclib + letrozol se také zlepšil medián PFS vs letrozol sama přes různé podskupiny, jako jsou starší pacienti (pacienti ≥ 65 let) u pacientů s duktální a lobulární karcinom, a u pacientů s metastázami v kostech nebo pouze ve viscerální nebo jiných stránek . Celková velikost vzorku studie však byla mnohem menší (n = 165) než MONALEESA-2, takže vyvození jakéhokoli smysluplného srovnání bylo náročné. Údaje týkající se účinnosti různých podskupin v PALOMA-2 s palbociclib + letrozol léčby jsou omezené a většinou sladit s celkovou účinnost procesu . Údaje z analýz podskupin v MONARCH 3 ukazují klinický přínos abemaciklibu + nesteroidního inhibitoru aromatázy ve většině podskupin pacientů (Goetz MP et al . Přínos abemaciklibu v prognostických podskupinách: průzkumná analýza kombinovaných dat ze studií MONARCH 2 a 3. Ústní prezentace na San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; prosinec 5-9 prosinec 2017). Poznámky, v těchto podskupin analýz č. PFS prospěch s přídavkem abemaciclib byl nalezen u pacientů s TFI ≥ 36 měsíců (HR = 0.833; 95% CI 0.457–výšce 1.517); ve srovnání s pacienty s TFI > 36 měsíců v MONALEESA-2 měl PFS prospěch s ribociclib + letrozol (Blackwell KL et al. Následné léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivní, HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu, kteří dostávali ribociclib + letrozol vs. placebo + letrozol ve Fázi III MONALEESA-2 studie. Poster prezentovaný na sympoziu o rakovině prsu v San Antoniu, San Antonio, TX, USA; 5-9 prosinec 2017). I když údaje o účinnosti získané s většinou podskupin v FALCON studie byly v souladu s celkovým obyvatel a prokázala převahu fulvestrantu, č. PFS prospěch fulvestrantu vs anastrozol byl pozorován u pacientů s viscerální metastázy (HR = 0.99; 95% CI 0.74–1.33), a medián PFS byl kratší v fulvestrant skupiny (13.8 měsíců vs 15,9 měsíce; P = 0.0092) . Budoucí výsledky studie ribociklibu v kombinaci s fulvestrantem tedy budou zajímavé pro odvození, zda kombinace může tyto výsledky změnit.