Lott byl vybrán v prvním kole (celkově 8.) Draftu NFL 1981 San Francisco 49ers. Úroveň dovedností prokázané 6-noha, 203-libra standout byl okamžitě rozpoznán, a od samého začátku výcvikového tábora, měl práci jako 49ers začíná levý obránce. Ve své nováčkovské sezóně v roce 1981, on zaznamenal sedm odposlechy, pomohl 49ers vyhrát Super Bowl XVI., a také se stal teprve druhým nováčkem v historii NFL pro návrat tří zachycení pro přistání. Jeho vynikající hra vyústila v jeho dokončení druhé pro Rookie of the year honors, za New York Giants linebacker Lawrence Taylor.

Lott přešel do bezpečnostní polohy v roce 1985. Po sezóně 1985 mu byla amputována špička levého malíčku, když byl rozdrcen při boji s běžícím zpět Timmym Newsomem, a operace kostního štěpu by mu nedovolila zahájit sezónu 1986. Zranění ho na vedlejší kolej, pro sezónu poslední dva zápasy v roce 1986, ale on stále vedl ligu s kariéru-nejlepší, 10 zastaveními, při nahrávání 77 kladkostroje, tři vynucené fumbly, a dva quarterback pytle. Ve svých 10 letech s 49ers jim Lott pomohl vyhrát osm divizních titulů a čtyři Super Bowls: XVI (sezóna 1981), XIX (1984), XXIII (1988) a XXIV (1989). Je jedním z pěti hráčů, kteří byli na všech čtyřech 1980 49ers Super Bowl vyhrává. Další čtyři jsou quarterback Joe Montana, linebacker Keena Turner, cornerback Eric Wright a široký přijímač Mike Wilson.

po své kariéře v San Franciscu podepsal Lott jako volný hráč v roce 1991 s Los Angeles Raiders a v roce 1993 s New York Jets. V roce 1991 vedl ligu v interceptions (8) podruhé. Lott podepsal smlouvu s Kansas City Chiefs v 1995, ale byl zraněn v preseason. V roce 1995 se vrátil do 49ers, ale zranění, která utrpěl v předchozích čtyřech sezónách, ho nadále trápila a před začátkem sezóny oznámil svůj odchod do důchodu. Byl zvolen do Profesionální Fotbalové Síně Slávy v roce 2000, jeho prvním ročníku způsobilosti, a byl také jmenován do NFL 75. Výročí Tým v roce 1994 a 100. Výročí Týmu v roce 2019.

ve svých 14 sezónách NFL zaznamenal Lott 8,5 pytlů a 63 odposlechů, které vrátil na 730 yardů a pět přistání. Zotavil se 17 mumlá, vrátil je pro 43 yardů, a získal 113 yardů na výkop se vrací. Lott také hrál v 20 postseason hry, záznam devět odposlechů, 89 kladkostroje, jeden nucený fumble, jeden fumble zotavení, a dvě přistání. Dodatečně, byl jmenován All-Pro osmkrát, All-NFC šestkrát, a All-AFC jednou. Mimo statistiky, Lott měl zvláštní povědomí o tom, jak hra se vyvíjí, což mu umožnilo rozbít prochází a vydělávat si reputaci jako jeden z nejtěžších a nejvíce efektivní open-pole tacklers v historii ligy.