NMDA Receptorů

NMDA je receptoru pro excitační neurotransmiter glutamát, který je propuštěn s škodlivých periferní podněty. Aktivace NMDA receptorů byla spojena s hyperalgezií, neuropatickou bolestí a sníženou funkčností opioidních receptorů. Hyperalgezie a neuropatická bolest jsou výsledkem zvýšené senzibilizace spinálních neuronů, což vede ke zvýšené úrovni bolesti. Snížená funkce opioidních receptorů je způsobena snížením citlivosti opioidního receptoru. Tato snížená citlivost se zase promítá do tolerance opioidů, protože pacienti budou vyžadovat vyšší dávky opioidů k dosažení stejných terapeutických účinků. Antagonisté NMDA proto mohou hrát roli v těchto oblastech léčby bolesti.

existuje několik antagonistů NMDA receptoru: ketamin, methadon, memantin, amantadin a dextromethorfan (Tabulka 1). Každý z nich se liší svou úrovní aktivity na receptoru NMDA. Ketamin je silný antagonista NMDA, zatímco ostatní jsou slabší blokátory NMDA receptorů. Závažnost a frekvence nežádoucích účinků závisí na afinitě k NMDA receptoru. U dospělých jsou nežádoucími účinky antagonistů NMDA hlavně vedlejší účinky centrálního nervového systému (CNS), včetně halucinací, točení hlavy, závratě, únavy, bolesti hlavy, pocitu mimo tělo, nočních můr a smyslových změn. Protože ketamin je silný antagonista NMDA, je méně tolerovatelný než ostatní antagonisté kvůli vyššímu výskytu vedlejších účinků, zejména halucinací a disociativního duševního stavu.

ketamin

ketamin se ukázal jako prospěšný při vícenásobném nastavení bolesti. V klinické studii přidání nízké dávky IV ketamin opioidy versus opiáty sám po operaci po operaci břicha vyrábí lepší analgezie, sedace méně, a snížil potřebu morfinu nebo zásahu lékaře, jak zvládat bolest. Randomizované, dvojitě zaslepené, crossover, placebem kontrolované studii byl proveden také potvrdit předchozí výsledky, které navrhl ketamin byl účinný u pacientů s rakovinou, kteří byli rezistentní na morfin. Každý z 10 zařazených pacientů dostával ketamin v dávce 0, 25 mg / kg, 0.50 mg / kg a placebo ve 3 samostatných dnech s odstupem nejméně 2 dnů kromě morfinu. Výsledky ukázaly, že ketamin významně snížil bolest v obou dávkách ve srovnání s placebem. Pacienti užívající 0, 5 mg/kg měli lepší analgetický účinek než pacienti užívající 0, 25 mg/kg (p <.05). Významné nežádoucí účinky se vyskytly u čtyř pacientů, kteří měli halucinace, a u dvou pacientů, kteří zažili nepříjemný pocit, na který se odkazovali jako “ prázdná hlava.“Pacienti dostávali diazepam 1 mg pro úspěšné zvrácení těchto nežádoucích účinků na CNS. U pacientů se při obou dávkách ketaminu vyskytla významná ospalost, ačkoli byla nejvýraznější při dávce 0,5 mg / kg (p <.05).

V prospektivní, multicentrické, nezaslepeného, open-label trial 39 pacientů, „burst“ infuze ketaminu bylo prokázáno, že mají významný vliv na rakovinu-související s bolestí u pacientů, kteří byli buď opioidní odolné, dokonce i s přídavkem adjuvantní analgetika nebo netolerantní k nepříznivým účinkům opiátů. Praskla ketamin byl definován jako krátkodobé (3-5 den) podkožní infuze, začátek v počáteční dávce 100 mg/24 h, pak stupňuje až 300 mg/24 h 500 mg/24 h postupně módu, pokud pacient bolest byla trvalá, aniž nesnesitelné vedlejší účinky. Úleva od bolesti byla analyzována podle typu bolesti (somatická, viscerální nebo neuropatická). U pacientů s více než jedním typem bolesti byla každá z jejich bolestí analyzována Samostatně. 43 bolestí léčených v 39 pacientů, 29 (67%) vykázaly alespoň 50% pokles na verbální hodnotící stupnice (0 = žádná bolest, 10 = nejhorší možná bolest) podporované významné snížení užívání opiátů v průběhu 24 hodin a/nebo zlepšení mobility nebo funkční stav. Dvanáct pacientů hlásilo nežádoucí účinky na CNS, včetně pocitu „odstupu“, halucinací, ospalosti a závratě.

methadon

methadon je další antagonista NMDA, který byl studován v oblasti rezistence na opioidy a neuropatické bolesti. Bylo prokázáno, že být dobrou volbou použít jako náhrada opiátů u pacientů, kteří jsou špatně řízené nebo zkušenosti dávku limitující nežádoucí účinky, zatímco na jiné opioidy. U 80% pacientů s rakovinou s nekontrolovanou bolestí nebo významnými vedlejšími účinky prokázal metadon snížení bolesti a nežádoucích účinků po přechodu z morfinu na metadon.

metadon také prokázal účinnost u pacientů s refrakterní neuropatickou bolestí. V doubleblind, randomizované, kontrolované, zkřížené studie byla provedena u 18 pacientů, kteří nereagovali na tradiční analgetické režimů pro jejich chronické neuropatické bolesti, 10 mg dvakrát denně po perorálním methadonem pozorováno statisticky významné úlevu od bolesti v maximální intenzity bolesti (P = .013), průměrná intenzita bolesti (P = .020) a úleva od bolesti (P = .015) ve srovnání s placebem. Metadon v dávce 5 mg dvakrát denně také vykazoval analgetické zlepšení maximální intenzity bolesti a úlevy od bolesti; nedosáhl však statistické významnosti. Šest pacientů odstoupilo ze studie kvůli nežádoucím účinkům, včetně nevolnosti, zvracení, závratě, pocení a dezorientace se silnými bolestmi hlavy. Jiní, kteří dokončili studii, uváděli pouze mírné mírné nežádoucí účinky.

Gagnon et al provedli zkušební methadonu v léčbě neuropatické bolesti u 18 pacientů, kteří buď neobdrželi opioidy pro bolest nebo dostávali denní dávku opiátů vyšší než ekvivalent 120 mg perorálního morfinu vzhledem k vedlejší účinky, které zabránily další eskalaci dávky. Dávky methadonu byly zahájeny mezi 2 mg a 5 mg třikrát denně v závislosti na věku a titrovány až do stabilní dávky založené na klinické odpovědi a nežádoucích účincích. Metadon 2 mg každé 4 až 6 hodin byl povolen pro průlomovou bolest podle potřeby. Pacienti byli sledováni po dobu 106 dnů (16 až 466 dní). U všech pacientů došlo ke zlepšení jejich vizuální analogové stupnice (VAS; 0-10 cm, kde 0 = žádná bolest a 10 = nejhorší možná bolest) bolest skóre s metadonovou léčbu. Průměrná VAS předúpravy ± směrodatná odchylka (SD)byla 7,7 ± 1,5 cm a snížila se na 1,4 ± 1.7 cm, když na metadonu (P <.0001). Devět z 18 (50%) nemělo vůbec žádnou bolest, když byli na stabilní dávce metadonu. Ze 13 pacientů, kteří měli alodynií jako součást jejich neuropatické bolesti, 9 (70%), ukázala, kompletní řešení (žádné klinicky zjistitelné alodynií) a 4 (30%) mělo částečné řešení (alodynií v <50% plochy). Z 8 pacientů, kteří měli střeleckou bolest, hlásilo všech 8 (100%) kontrolu symptomů při stabilní dávce metadonu. Nežádoucí účinky zahrnovaly mírnou ospalost a nevolnost, která byla přechodná, spolu se zácpou, která byla vyřešena projímadly.

Bohužel, metadon je často náročné použití, vzhledem k jeho dlouhé a variabilní poločasem přibližně 8 až 59 hodin, nutné monitorování EKG pro možné prodloužení QTc intervalu, a mnoho lékových interakcí s jinými prodloužení QTc agenti, stejně jako CYP3A4 a CYP2D6 inhibitory. Kromě toho je konverze opioidů obtížná, protože metadon zvyšuje účinnost se zvyšujícími se dávkami morfinu. Proto nelze mezi morfinem a metadonem nalézt jediný poměr pro dávkování equianalgesic.

Memantin

ostatní antagonisté NMDA receptorů, jako je Memantin, amantadin a dextromethorfan, vykazovali smíšené výsledky neuropatické bolesti. Memantin má bezpečný vedlejší účinek profil a rychlým nástupem účinku; nicméně, v randomizované, dvojitě slepé, zkřížené studii, kdy byl podáván memantin, aby skupina 19 pacientů s chronickou bolestí v důsledku poranění nervu po operaci, tam byl žádný rozdíl ve snížení bolesti s memantinem ve srovnání s placebem. Studie s memantinem u pacientů se smyslovou neuropatií spojenou s HIV navíc neprokázala pozitivní výsledky.

amantadin

amantadin je další lék, který v klinických studiích vykazoval smíšené výsledky. Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 15 pacientů s nádorovým onemocněním, kteří měli chirurgickou neuropatickou bolest. V randomizovaném pořadí dostávali pacienti 200 mg infuzi amantadinu nebo placeba 1 týden od sebe. Spontánní a vyvolaná bolest byla měřena 48 hodin před, během a po léčbě. V průměru došlo k 85% snížení bolesti u amantadinu oproti 45% u placeba (P = .009) na konci infuze. Při porovnání průměrné intenzity bolesti 48 hodin před a po léčbě vykazoval amantadin 31% snížení bolesti (p = .006), zatímco placebo vykazovalo nevýznamné snížení bolesti o 6% (P = .40).

na rozdíl od těchto pozitivních výsledků, Fukui et al. provedli studii, amantadin v 19 pacientů, kteří nereagovali na konvenční léčbu neuropatické bolesti, včetně antikonvulziva, antidepresiva, a nervové bloky. Pacienti byli léčeni perorálním amantadinem v dávce 100 mg / den po dobu 1 týdne a titrováni na 200 mg / den. Výsledky ukázaly snížení bolesti pouze u 2 (10, 5%) z 19 pacientů. Nežádoucí účinky se vyskytly u 52,6% pacientů, včetně sucha v ústech, ospalosti, halucinací, excitace, podráždění, závratě, dyskineze a ztráty vlasů.

dextromethorfan

dextromethorfan, který se běžně vyskytuje u volně prodejných léků proti kašli, byl také přezkoumán pro jeho použití při neuropatické bolesti. V placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované zkřížené studii, 15 pacientů s neuropatickou bolestí obdržel 270 mg dextrometorfanu a placebem v náhodném pořadí a odděleny 1-týden období vymývání. Výsledky ukázaly 30% snížení bolesti po jedné dávce dextromethorfanu ve srovnání s placebem. Po 1,5 hodiny a 2,5-4 hodin od okamžiku léky, byl statisticky významný rozdíl ve snížení bolesti dextromethorfan versus placebo (P <.05 a P <.002, resp.). Nežádoucí účinky zahrnovaly točení hlavy, ospalost, poruchy zraku a návaly horka; žádné nebyly závažné.

Jako dextrometorfan je metabolizován prostřednictvím CYP2D6 na aktivní metabolit dextrorphan, rozsáhlé versus chudí metabolismem byly také porovnány. Pacienti, kteří byli extenzivní metabolizéři dextrometorfan zažil lepší analgezii než špatným metabolismem. Byl učiněn závěr, že dextromethorfan má potenciál v léčbě neuropatické bolesti, ale k ověření jeho použití jsou zapotřebí rozsáhlejší studie.