mozková Mrtvice, která postihuje více než 500 000 Američanů ročně, představuje třetí nejčastější příčinou úmrtí a hospitalizace. V časných 1990, 3 velké randomizované studie byly zahájeny testovat hypotézu, že trombolýza s intravenózní podání rekombinantního tkáňového aktivátoru plazminogenu (rtPA) v akutní ischemické cévní mozkové příhody může obnovit krevní oběh a zlepšit pacienta výsledek. V Národním Institutu pro Neurologické Poruchy (NINDS) studie u pacientů s ischemickou tahy byly léčených do 3 hodin po iktu s buď 0.9 mg/kg rtPA (altepláza), nebo placebo.1 do Evropské kooperativní studie akutní cévní mozkové příhody (ECASS 1) byli pacienti zařazeni mezi 0 až 6 hodin po nástupu s 1,1 mg/kg rtPA.2 Naše studie, Studie trombolytická terapie při akutní ischemické cévní mozkové příhodě ve Spojených státech, hodnotila pacienty léčené 0, 9 mg / kg léčené do 6 hodin od nástupu. Tento Genentech-sponzorované soudu bylo plánováno spustit souběžně s NINDS studie s cílem vyhodnotit, zda rtPA bylo přínosné při podávání až 6 hodin po nástupu příznaků. Významný absolutní přínos 11% až 15% ve prospěch rtPA ve studii NINDS vedl ke schválení FDA v červnu 1996 u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou, kteří byli léčeni do 3 hodin od nástupu příznaků. Otázka, zda by měl být pacient léčen rtPA >3 hodiny po nástupu, zůstala nezodpovězena.

cíle této fáze II hodnocení bylo posoudit účinnost (měřeno lepší klinické výsledky a snižuje velikost infarktu) a relativní bezpečnost 0.9 mg/kg rtPA (altepláza; Genentech, Inc) versus placebo v akutní ischemické cévní mozkové příhody u pacientů léčených mezi 0 a 6 hodin po záchvatu mrtvice. Tento článek uvádí výsledky 141 pacientů zařazených do části a studie mezi srpnem 1991 a říjnem 1993.

Témata a Metody

Trombolytické Terapie Akutní Ischemické cévní mozkové příhody první Studie začala v srpnu 1991, a byl původně navržen tak, aby posoudit účinnost a bezpečnost intravenózní rtPA (altepláza) je podáván mezi 0 a 6 hodin po nástupu příznaků u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodu. V říjnu 1993 byl zápis zastaven na základě průběžné analýzy kvůli obavám Rady pro monitorování a bezpečnost dat (DMSB) ve skupině 5 až 6 hodin. V prosinci 1993 bylo rozhodnuto, restartujte soudu jako samostatnou „část B“ odrážející nové časové okno (0-5 hodin) a nové studie koncové body. Pacienti zařazení do původní „části a“ byli považováni za pacienty v samostatné studii pro účely analýzy a podávání zpráv. Společnost a vyšetřovatelé zůstali zaslepeni výsledky pacientů v části a až do února 1999, kdy byla hlášena část B studie. 142 pacientů zařazených do části a je uvedeno v tomto článku; 617 pacientů z části B je uvedeno v samostatné publikaci.3

jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, multicentrickou, placebem kontrolovanou klinickou studii. Zápis byl založen na klinických a CT kritériích; angiografie nebyla nutná. Studie, sponzorovaná společností Genentech, Inc, byla provedena ve 42 centrech v Severní Americe. Zařazení bylo původně plánováno na 150 pacientů v jedné léčebné skupině, celkem na 300 pacientů. Všichni vyšetřovatelé museli být certifikováni v National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), 4 podle pokynů NIH, pomocí standardní tréninkové videokazety.5 pacientů bylo randomizováno (1:1) a léčeni buď rtPA (0, 9 mg/kg) nebo odpovídajícím placebem. Všichni pacienti nebo jejich zákonní zástupci podepsali informovaný souhlas schválený institucionální kontrolní komisí každého místa studie.

Zápis kritéria zahrnovala pacienty ve věku od 18 do 79 let, kteří prezentovány s klinickou diagnózou cévní mozkové příhody což způsobuje měřitelné neurologický deficit a kdo by mohl přijímat studie léku během 6 hodin od definitivní nástup symptomů. CT vyšetření, které vyloučilo intracerebrální krvácení (ICH), bylo nutné před randomizací. Nebylo však vyloučeno včasné příznaky infarktu na území střední mozkové tepny. Úplný seznam kritérií pro zařazení a vyloučení je uveden v tabulce 1.

pacienti byli randomizováni podle centrálního randomizačního kódu pomocí blokované randomizace stratifikované klinickým centrem. Nikdo na místním místě nevěděl o přiřazení skupiny pacientů. Studijní léčivo sestávalo z bílého lyofilizovaného prášku, nerozlišitelného mezi skupinami, který byl rekonstituován sterilní vodou. Rekonstituovaný studijní lék 0.9 mg/kg (ne více než 90 mg celkem) byl dán jako 10% intravenózní bolus během 1 až 2 minut prostřednictvím vyhrazené linky, bezprostředně následuje 60 minutová infuze zbývající dávky. Podávání heparinu, perorálních antikoagulancií, antiagregancií, nebo jiné hemorheologic agentů bylo zakázáno během prvních 24 hodin po dokončení studie léku. Po 24 hodinách bylo použití intravenózního heparinu nebo jiných antitrombotik na uvážení místních vyšetřovatelů.

odhad velikosti vzorku pro primární koncový bod NIHSS (4bodové zlepšení nebo úplné zotavení v den 30) byl založen na 2-vzorkovém testu proporcí. U placebové skupiny se předpokládalo 30% zlepšení. Na základě tohoto předpokladu by bylo zapotřebí 300 pacientů k detekci primárního koncového bodu 47% ve skupině rtPA, s hladinou α 0,05 a výkonem 90%. Byly provedeny 3 plánované analýzy bezpečnosti a marnosti u přibližně 75, 150 a 225 pacientů. Zkouška byla zastavena na základě prozatímní bezpečnostní analýzy DMSB v říjnu 1993 “ kvůli obavám o bezpečnost ve skupině 5 až 6 hodin.“

pacienti byli pečlivě sledováni z hlediska vývoje jakýchkoli neurologických příznaků nebo krvácivých komplikací. O NIHSS a obecné fyzikální vyšetření byla dokončena certifikovaných vyšetřovatelů na základní, 120 minut, 24 hodin, a v 7, 30 a 90 dnů po zahájení studie léku; Barthel Index, modified Rankin scale, a Glasgow výsledek posouzení byla provedena ve dnech 30. a 90. Vitální funkce byly získány každou hodinu po dobu prvních 24 hodin. Po zahájení studie drog, krevní tlak byl udržován na <185/110 mm Hg po léčbě algoritmus, který zahrnoval agresivní opatření, pokud je to potřeba. Nonkontrastní cerebrální CT vyšetření bylo provedeno na začátku, 24±6 hodin (nebo dříve, pokud se klinické zhoršení) a 30±7 dní po infuzi studovaného léku pro posouzení ICH, příznaků infarktu a velikosti infarktu. Aby se zabránilo možnému oslepnutí, byla klinická vyšetření po 30 a 90 dnech provedena jednotlivcem, který nebyl přítomen během podávání studovaného léku a neviděl pacienta během prvních 24 hodin.

správa a analýza dat byla provedena zadavatelem. Veškerý personál v každé studii stránkách a na Genentech zapojené do provádění a sledování procesu byly zaslepené studie droga kódy. Hlavní výsledky účinnosti proměnné byly klinické zlepšení, měřeno jako pokles o ≥4 bodů na NIHSS, nebo úplné vymizení příznaků od výchozího stavu do 24 hodin a od výchozí hodnoty do 30 dnů, a objem mozkové myokardu, měřeno pomocí CT na den 30. Sekundární koncové body zahrnuty úmrtnosti v 90. den a funkční obnovy ve dnech 30. a 90 měřit s Barthel Index6 a Modified Rankin scale medián skóre.7 úplný seznam proměnných výsledků studie je uveden v tabulce 2.

ačkoli nebyly součástí původních analýz studie, byly pro tuto zprávu přidány 2 post hoc testy „úplné zotavení“. Patří sem procento pacientů po 90 dnech, kteří dosáhli (1) skóre Barthelova indexu 95 a (2) skóre NIHSS 1. Tyto výsledky umožňují přímé srovnání s výsledky studie NINDS, protože to byly některé z koncových bodů účinnosti použitých v této studii.1

bezpečnostní parametry zahrnovaly celkovou mortalitu, asymptomatický ICH, symptomatický ICH, fatální ICH a další závažné nežádoucí účinky (SAE). Příčiny úmrtí posoudil místní vyšetřovatel. Všichni pacienti, kteří zemřeli a měli jakýkoli typ ICH, byli průběžně hodnoceni zaslepenou radou pro nezávislé monitorování bezpečnosti údajů (DMSB).

statistiky

Data byla dvakrát zadána a ověřena systémem správy databází Informix. K provedení statistické analýzy byl použit SAS (SAS, Inc). Všechny testy významnosti byly provedeny oboustranně na úrovni významnosti 0,05. Výsledky jsou založeny na metodě“ last observation carried forward“, přičemž smrt má nejhorší výsledek na všech opatřeních. Rozdíly ve výchozích charakteristikách byly stanoveny pomocí T testů pro spojité proměnné a testu χ2 Pro Kategorie. Koncové body účinnosti byly testovány pomocí binomického testu ze 2 vzorků upraveného podle výchozích rozdílů, pokud je to nutné. Rozdíl v ICH a SAE mezi skupinami byl porovnán s Fischerovým exaktním testem.

výsledky

od srpna 1991 do října 1993 bylo do části a zařazeno celkem 142 pacientů na 41 místech. Zápis byl pomalý kvůli akutnímu časovému oknu a nedostatku zavedených týmů mrtvice na počátku 90.let. Všichni randomizovaní pacienti byli zahrnuti do analýzy intent-to-treat (ITT). Skupiny byly dobře sladěny podle výchozích charakteristik, včetně věku, procenta mužů a výchozích NIHSS (průměr 13 pro obě skupiny) (viz tabulka 3). Průměrná doba do léčby byla 4 hodiny 17 minut u placeba a 4 hodiny 24 minut u rtPA. Pouze 17% pacientů s placebem a 14% pacientů s rtPA bylo léčeno za <3 hodiny, zatímco 34% pacientů s placebem a 31% pacientů s rtPA bylo léčeno mezi 5 a 6 hodinami. Skupiny byly také dobře přizpůsobeny pro anamnézu kouření, hypertenze, srdeční onemocnění, fibrilace síní, a předchozí mrtvice. Významně vyšší procento pacientů ve skupině s placebem bylo diabetiků.

Výsledky účinnosti

výsledky analýzy účinnosti pro populaci ITT jsou uvedeny v tabulce 4. Pro první primární koncové body (4-bod zlepšení NIHSS), vyšší procento rtPA pacienti měli 4-bodové zlepšení na 24 hodin (placebo 21%, rtPA 40%; P=0.02); nicméně, to brzy efekt byl obrácen do 30 dnů, s více placebem u pacientů s 4-bodové zlepšení (75%) ve srovnání s pacienty léčených rtPA (60%, P=0,05). Ve 30. dni nebyl pozorován žádný rozdíl v objemu CT lézí, přičemž obě skupiny vykazovaly velké odchylky: placebo 64±74 cm3 oproti rtPA 45±54 cm3 (P=0,17). U plánovaných sekundárních funkčních výsledků po 30 a 90 dnech u pacientů s placebem nebyl také pozorován žádný přínos léčby (viz Tabulka 4).

za účelem přímého srovnání s výsledky studie NINDS rtPA bylo provedeno několik post hoc analýz „excellent recovery“ (skóre 0 a 1).1 V těchto testech vyšší procento rtPA pacienti měli výborný výsledek, na NIHSS na den 30 (placebo 20%, rtPA 36%; P=0.04 tím, že nekorigované post hoc test), ale není den 90. To, spolu s 24-hour 4-bod NIHSS zjištění naznačuje, že rtPA léčba produkuje vyšší počet případů s časným, dramatické neurologické zotavení. Naproti tomu nebyl pozorován žádný přínos při post hoc hodnocení funkčních výsledků“ excellent recovery “ pomocí Barthelova indexu. Protože však pokus nebyl napájen k detekci rozdílů na těchto proměnných“ excellent recovery“, mohou tyto výsledky odrážet chybu typu II.

SAE pro populaci ITT jsou uvedeny v tabulce 4. Výskyt ICH byl stanoven CT skenem za 24±6 hodin, ačkoli byl zahrnut i jakýkoli ICH detekovaný opakovaným CT během prvních 10 dnů. Určení, zda je ICH asymptomatická nebo symptomatická, bylo provedeno místním hlavním vyšetřovatelem, který byl zaslepen léčebnou skupinou. Zacházení s rtPA zvýšila rychlost obou asymptomatická a symptomatická ICH: asymptomatické o 4,3% oproti 12.7, symptomatická 0.0% versus 11.3%. Úmrtnost po 30 a 90 dnech byla výrazně vyšší v rtPA skupina: 30 dnů, 4.2% s placebem, a to o 18,3% s rtPA (P=0.008); 90 dnů, 7.0% s placebem, což představuje 22,5% s rtPA (P=0.009; viz Tabulka 4).

pokus byl zastaven DMSB kvůli obavám o bezpečnost ve skupině 5 až 6 hodin. Tabulka 5 uvádí výsledky pro 5 – až 6hodinovou podskupinu pacientů. Rychlost symptomatická ICH a 30 – ti a 90-denní mortalita byla vyšší s rtPA léčbou než ve skupině s placebem a sazeb v 5 – až 6-hodinovou rtPA skupiny byly vyšší než odpovídající rtPA sazby ve studiu celkově. Tyto zvýšené výsledky SAE ve skupině rtPA 5 až 6 hodin však mohly být zmateny výchozí nerovnováhou v počtu pacientů se závažnými mrtvicemi. V 5 – až 6-hodinovou skupiny, pouze 8% (2/24) pacientů užívajících placebo měl NIHSS >20 na počátku, ve srovnání s 23% (5/22) rtPA pacientů (P<0.05). V celkové studii měli pacienti s NIHSS >20 zvýšený výskyt ICH a velmi špatné výsledky (viz Tabulka 6). U pacientů s NIHSS >20, tam bylo 38% míry symptomatická ICH a 100% 90-denní úmrtnost s rtPA léčby. Pokud jsou vyloučeni 5 – až 6hodinoví pacienti, je symptomatická míra ICH u zbývajících 0 – až 5hodinových pacientů 8,2%.

Diskuse

Tento soud nenašel prospěch intravenózní rtPA terapie u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou, kdy byla léčba zahájena mezi 0 a 6 hodin po nástupu příznaků. U plánovaných primárních nebo sekundárních neurologických a funkčních výsledků po 30 a 90 dnech nebyly mezi skupinami žádné rozdíly, nebo se skupina s placebem lépe zotavila. Protože soud byl zastaven dříve, než plánovaný počet pacientů, kteří byli zařazeni, účinnost těchto výsledků může být ovlivněna malým počtem pacientů produkovat typ chyby II. Léčba rtPA byla spojena s výrazným zvýšením rychlosti symptomatického ICH a mortality. Nicméně, protože <15% pacientů bylo léčených rtPA do 3 hodin v rámci této studie tyto výsledky se vztahují pouze na pacienty léčené mimo FDA-schválené 3 hodiny. Tam je nějaký důkaz, že vyšší počet pacientů, zažil hlavní včasné zlepšení s rtPA, že procento pacientů s vynikající oživení na NIHSS (skóre 0 nebo 1) byl významně vyšší v den 30 s rtPA léčby. Tento příznivý účinek však převážil zvýšenou symptomatickou ICH a úmrtností v celkové populaci s léčbou rtPA (viz Obrázek 1).

porovnání výsledků této studie s NINDS do 3 hodin studie rtPA ukazuje, že pacienti v naší studii měli mírnější mrtvice, s mediánem skóre NIHSS 11 ve srovnání se 14 ve studii NINDS. To pravděpodobně vysvětluje nižší úmrtnost ve skupině s placebem pozorovanou v naší studii (7% oproti 21% ve studii NINDS). Spontánní zotavení sazby v placebové skupiny, které byly mírně vyšší v naší studii ve srovnání s NINDS trial; např, Barthel Index >95 49% versus 38% na 3 měsíce. Porovnání rtPA léčených skupin ve 2 studiích vyplývá, že výskyt symptomatické ICH byl téměř dvojnásobek v naší studii (11%, ve srovnání s 6% ve studii NINDS), zatímco mortalita byla mírně vyšší v naší studii (23% oproti 18%). Skutečnost, že naše studie zahrnovala pacienty s mírnější mrtvice může být matoucí tyto výsledky: když jsme měli pacienti s těžším tahu, je možné, že naše symptomatická ICH sazba mohla být i vyšší. Hlavní rozdíl mezi studiích byla doba léčby, s pouze 15% pacientů v naší studii léčených rtPA v <3 hodiny.

naše studie byla dokončena v roce 1993 a výsledky zůstaly neznámé až do tohoto roku. Jako takový, poskytuje příležitost vidět, jak se během posledního desetiletí změnila metodika studie mrtvice. Na počátku 90. let mnoho pokusů o mrtvici používalo 4bodovou změnu NIHSS jako primární koncový bod. Ve výpočtech výkonu pro tuto studii bylo odhadnuto, že přibližně 30% pacientů s placebem dosáhne této úrovně zotavení. Jak však ukazuje naše studie, mnohem vyšší procento pacientů spontánně dosáhne tohoto stupně zlepšení, přičemž 75% naší placebové skupiny splňuje tato kritéria po 30 dnech. Tato vysoká míra spontánního zotavení pravděpodobně způsobí chybu typu II, pokud není ve studii použit příliš vysoký počet pacientů. Naše studie také ukazuje, že načasování koncového bodu účinnosti je také důležité. Pomocí NIHSS ≥4-bod zlepšení kritérium, našli jsme těžit ve prospěch rtPA 24 hodin; nicméně, významný negativní účinek léčby pro léčbu rtPA byl viděn na 30 dnů s týmž koncovým bodem. Je zřejmé, že úspěšná terapie musí mít příznivé účinky, které jsou stále přítomny v pozdějších časových bodech. Naše studie a další se také pokusili využít stanovení velikosti infarktu jako primárního koncového bodu. Jak je vidět v této studii, vysoká variabilita v klinické velikost zdvihu je opět pravděpodobné, že k výrobě chybou typu II, pokud velké množství pacientů jsou používány. Aby se předešlo těmto problémům, následné studie přijaly přísnější neurologické kritérium koncový bod: například „vynikající zotavení“ na NIHSS (0 nebo 1). Pokud by toto kritérium po 30 dnech bylo primárním koncovým bodem v naší studii, byla by to pozitivní studie, přičemž 25% placeba a 35% pacientů s rtPA mělo úplné zotavení (P=0, 04). To ilustruje nebezpečí v tomto přístupu, protože pomocí tohoto koncového bodu sám ignoruje možnost, že léčba může být současně zvyšuje procento pacientů s smrt nebo špatné výsledky. Aby se zabránilo této chybě a poskytnout koncové body, které jsou klinicky významné, většina studií mrtvice nyní přijala koncové body na základě kategorizovaných funkčních výsledků. Takové analýzy umožňují určit, zda je nárůst vynikajících výsledků doprovázen nárůstem těžkého postižení nebo úmrtí. V naší studii taková analýza (viz Obrázek 1) ukazuje, že celkově neexistuje žádný čistý přínos pro rtPA v této populaci.

Tato studie potvrzuje, že pacienti s velkými tahy (NIHSS >20) mají velmi špatné výsledky. V naší studii byla 70% 3měsíční úmrtnost u pacientů léčených placebem a 100% 3měsíční úmrtnost u pacientů léčených rtPA. Tito pacienti měli také výrazně zvýšený výskyt symptomatického ICH krvácení při léčbě rtPA (38%). V NINDS <3-hvězdičkový studie, pacientů s těžkou tahy také měla špatné výsledky a zvýšené riziko ICH, i když v této studii této podskupině (NIHSS >20) ještě měl příznivý rtPA účinek léčby (Rankin skóre 0 nebo 1, 10% rtPA versus 4% u placeba).8 v naší studii měli pacienti léčeni > 5 hodin po nástupu nejhorší výsledky a nejvyšší incidenci ICH. Vzhledem k nerovnováze závažných mrtvic v této skupině však není možné říci, zda zvýšená symptomatická ICH a úmrtnost byla způsobena časovým zpožděním nebo závažností mrtvice.

vzhledem k tomu, že naše studie byla dokončena, 3 další randomizované studie zkoumaly terapii rtPA u pacientů primárně léčených do 3 až 6 hodin od nástupu. Tyto zkoušky zahrnují počáteční studii ECASS I2; později, revidovaný pokus ECASS II9 ; a část B naší studie, nazvaná ATLANTIS trial, provedená v Severní Americe.3 Všechny 3 z těchto velkých, randomizovaných studií se nepodařilo najít významný léčebný přínos pro rtPA na jejich primární koncové body v jejich ITT populace a hlásili symptomatická ICH sazby spojené s rtPA ze 7% na 8%. V post hoc analýz ECASS II trial, ale ne ATLANTIS studie zjistila, že vyšší procento pacientů léčených rtPA měl „dobrý“ oživení na Rankin scale (skóre 0, 1, nebo 2) na 90 dnů. Ve srovnání s těmito studiemi měla naše studie vyšší incidenci symptomatického ICH, přestože měla podobnou výchozí závažnost cévní mozkové příhody. Celkově se zdá, že tyto studie nepodporují použití rtPA déle než 3 hodiny. Protože drtivá většina (>80%) pacienti v těchto studiích byli zařazeni po 3 hodinách, tyto negativní výsledky se nevztahují na pacienty s rtPA, jak byl schválen v rámci 3 hodin. Toto časové omezení je zvláště důležité ve světle nedávné fáze IV studie zahrnující rtPA v Severní Americe, která zjistila, že >15% pacientů jsou vlastně léčen za 3 hodiny, a to i na zkušené mrtvice center.10.

Závěry

výsledky našeho Trombolytická Léčba u Akutní Ischemické cévní mozkové příhody Studie Procesu, Části A, se nepodařilo najít léčebný přínos pro rtPA dána do 0 až 6 hodin po záchvatu mrtvice. Přestože se zdá, že léčba rtPA zvyšuje počet pacientů s časným dramatickým zotavením, nebyly pozorovány žádné čisté přínosy léčby v plánovaných koncových bodech po 30 a 90 dnech. V 0 – až 6-hodinovou populace v této studii riziko smrti a symptomatická ICH může být vyšší, než je hlášeno u pacientů léčených v <3 hodiny. I když výsledky naší studie jsou založeny na relativně malém počtu pacientů, pokud jsou užívány společně s hlavní výsledky ECASS jsem, ECASS II, a ATLANTIS část B zkoušek, použití intravenózní rtPA v obecné populaci pacientů po mrtvici prezentace >3 hodin po nástupu není podporován. Tyto negativní výsledky se vztahují pouze na pacienty léčené rtPA >3 hodiny po nástupu příznaků. Další vyšetřování se nové zobrazovací techniky pro identifikaci podskupiny pacientů, které může ještě stále těžit z intravenózní trombolýzy po 3 hodiny, nebo ty, s využitím nových trombolytická dodání přístupy jsou potřebné.

Příloha

tyto stránky úspěšně zařazených pacientů k Trombolytické Terapie Akutní Ischemické cévní mozkové příhody Studie Procesu, Část a.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 pacienti): Steven Horowitz, MD, hlavní řešitel; Midge Manning, RN. Buffalo General Hospital, Buffalo, NY (1): Frederick Munschauer III, MD, hlavní vyšetřovatel; Denver General Hospital, Denver, Colo (8): Richard Hughes, MD, hlavní vyšetřovatel; Vivian Noonan, RN. Duke University Medical Center, Durham, NC (1): Mark Alberts, MD, hlavní řešitel; Cheryl McClenny, RN. Evanston Hospital, Evanston, nemocný (1): Daniel Homer, MD, hlavní vyšetřovatel; Debbie Heldenreich, RN. Graduate Hospital, Philadelphia, Pa (2): Howard Hurtig, MD, hlavní řešitel; Brett Skolnick, PhD. Marshfield Clinic, Marshfield, Wis (15): Kenneth Madden, MD, hlavní vyšetřovatel; Charmaine Matti, RN. Medical College of Georgia Research, Srpen, Ga (20): David Hess, MD, hlavní řešitel; Angela Touhey, RN. Noran Neurologická klinika, PA, Minneapolis, Minn (5): Richard Koller, MD, hlavní řešitel; a.Benker, RN. Oregon Stroke Center, Portland, Ruda (29): Wayne Clark, MD, hlavní vyšetřovatel; Kathy Kearns, RN. Parkview Memorial Hospital, Fort Wayne, Ind (6): Stanley Wissman, MD, hlavní vyšetřovatel; Mary Ann Wissman, RN, MSN. Josef, Wichita, Kan (10): Mark Mandelbaum, MD, hlavní vyšetřovatel; Le Sedlacek, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Kalif (3): Roger Simon, MD, hlavní vyšetřovatel; Faith Allen, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Kalif (13): Wade Smith, MD, hlavní vyšetřovatel; Faith Allen, RN. Stanford University Medical Center, Palo Alto, Kalifornie (19): Gregory Albers, MD, hlavní řešitel; Nanette Hlezna, RN, PANÍ University of Arizona Health Sciences Center, Tucson, Arizona (3): William Feinberg, MD, hlavní řešitel; Karen MacKay, RN. Vanderbilt Medical Center, Nashville, Tenn (4): Howard Kirshner, MD, hlavní vyšetřovatel; Ann Nelson, RN.

tato studie byla financována společností Genentech, Inc.

Poznámky pod čarou