VAROVÁNÍ

součástí „OPATŘENÍ“ Bod

bezpečnostní OPATŘENÍ

Sebevražedné Chování A Myšlenky

antiepileptik (Aed), včetně rufinamid, zvyšují riziko sebevražedných myšlenek nebo chování u pacientů užívajících tyto léky v jakékoli indikaci. Pacienti léčení jakýmkoli AED pro jakoukoli indikaci by měli být sledováni z hlediska výskytu nebo zhoršení deprese, sebevražedných myšlenek nebo chování a/nebo jakýchkoli neobvyklých změn nálady nebo chování.

Sdružených analýz 199 placebem kontrolovaných klinických studiích (mono – a adjuvantní terapie) z 11 různých Antiepileptik ukázala, že pacienti randomizováni do skupin užívajících jednu z Antiepileptik měl přibližně dvakrát vyšší riziko (upraveno Relativní Riziko 1.8, 95% CI:1.2, 2.7) sebevražedné myšlenky nebo chování než u pacientů randomizovaných do skupiny s placebem. V těchto studiích, které měli medián trvání léčby 12 týdnů, odhaduje výskyt sebevražedného chování nebo myšlenky mezi 27,863 AED u pacientů léčených 0,43%, ve srovnání s 0.24% mezi 16,029 pacientů léčených placebem, což představuje nárůst o přibližně jeden případ sebevražedného myšlení či chování pro každou 530 léčených pacientů. Ve studiích byly čtyři sebevraždy u pacientů léčených léky a žádná u pacientů léčených placebem, ale počet je příliš malý na to, aby umožnil jakýkoli závěr o účinku léku na sebevraždu.

zvýšené riziko sebevražedných myšlenek nebo chování s AED bylo pozorováno již 1 týden po zahájení léčby AED a přetrvávalo po celou dobu hodnocené léčby. Protože většina studií zahrnutých do analýzy nepřesáhla 24 týdnů, riziko sebevražedných myšlenek nebo chování po 24 týdnech nebylo možné posoudit.

riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo obecně konzistentní mezi léky v analyzovaných datech. Zjištění zvýšeného rizika s AED různých mechanismů účinku a napříč řadou indikací naznačuje, že riziko se vztahuje na všechny AED používané pro jakoukoli indikaci. Riziko se v analyzovaných klinických studiích podstatně nelišilo podle věku (5 až 100 let). Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

relativní riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo vyšší v klinických studiích s epilepsií, než v klinických studiích pro psychiatrické nebo jiné podmínky, ale absolutní riziko rozdíly byly podobné pro epilepsie a psychiatrické indikace.

každý, kdo uvažuje o předepisování rufinamidu nebo jiného AED, musí vyvážit riziko sebevražedných myšlenek nebo chování s rizikem neléčeného onemocnění. Epilepsie a mnoho dalších nemocí, pro které jsou předepsány AED, jsou samy o sobě spojeny s morbiditou a úmrtností a zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování. Pokud se během léčby objeví sebevražedné myšlenky a chování, zvažte, zda výskyt těchto příznaků u každého pacienta může souviset s léčeným onemocněním.

Pacienty, jejich pečovatele a rodiny by měli být informováni, že Antiepileptika zvyšují riziko sebevražedných myšlenek a chování a měla by být upozorněni na nutnost být ve střehu pro vznik nebo zhoršení známek a příznaků deprese, neobvyklé změny v náladě nebo chování, nebo vznik sebevražedné myšlenky, chování nebo myšlenky o sebepoškozování. Chování, které vzbuzuje obavy, by mělo být okamžitě hlášeno poskytovatelům zdravotní péče.

Reakce Centrálního Nervového Systému

Použití rufinamidem byla spojena s centrální nervový systém-související nežádoucí účinky v kontrolovaných klinických hodnocení pacientů 4 let nebo starší s Lennox – Gastautovým Syndromem. Nejvýznamnější z nich lze rozdělit do dvou obecných kategorií: 1) ospalost nebo únava a 2) koordinační abnormality, závratě, poruchy chůze a ataxie.

Somnolence byla hlášena u 24% pacientů léčených rufinamidem ve srovnání s 13% pacientů užívajících placebo a vedla k přerušení studie u 3% pacientů léčených rufinamidem ve srovnání s 0% pacientů užívajících placebo. Únava byla hlášena u 10% pacientů léčených rufinamidem ve srovnání s 8% pacientů léčených placebem. To vedlo k ukončení studie u 1% pacientů léčených rufinamidem a u 0% pacientů léčených placebem.

závratě byly hlášeny u 2,7% pacientů léčených rufinamidem ve srovnání s 0% pacientů užívajících placebo a nevedly k přerušení studie.

ataxie a poruchy chůze byly hlášeny u 5,4% a 1,4% pacientů léčených rufinamidem ve srovnání s žádným pacientem užívajícím placebo. Žádná z těchto reakcí nevedla k přerušení studie.

Proto by pacienti měli být poučeni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, dokud nebudou mít dostatečné zkušenosti na rufinamid, aby zjistily, zda to negativně ovlivňuje jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

zkrácení QT intervalu

formální studie srdečního EKG prokázaly zkrácení QT intervalu (průměr = 20 ms, pro dávky ≥2 400 mg dvakrát denně) s rufinamidem. V placebem kontrolované studii QT intervalu, vyšší procento rufinamidu léčených pacientů (46% na 2400 mg, 46% na 3200 mg, a 65% cena 4800 mg) zkrácení QT o více než 20 ms při Tmax ve srovnání s placebem (5% až 10%).

snížení QT intervalu pod 300 ms nebylo pozorováno ve formálních studiích QT s dávkami až 7 200 mg denně. Navíc nebyl žádný signál pro droguvedená náhlá smrt nebo komorové arytmie.

stupeň zkrácení QT vyvolaný rufinamidem je bez jakéhokoli známého klinického rizika. Familiární syndrom krátkého QT je spojen se zvýšeným rizikem náhlé smrti a komorových arytmií, zejména ventrikulární fibrilace. Předpokládá se, že k takovým příhodám u tohoto syndromu dochází především tehdy, když korigovaný QT interval klesne pod 300 ms. Neklinické údaje také naznačují, že zkrácení QT je spojeno s komorovou fibrilací.

pacienti s Familiárním syndromem krátkého QT by neměli být léčeni rufinamidem. Při podávání rufinamidu s jinými léky, které zkracují QT interval, je třeba postupovat opatrně .

Multi-Varhany Přecitlivělosti/léková Reakce S Eozinofilií A Systémovými Příznaky (DRESS)

léková Reakce s Eozinofilií a Systémovými Příznaky (DRESS), také známý jako multi-varhany přecitlivělosti byly hlášeny u pacientů užívajících antiepileptika, včetně rufinamidu. Šaty mohou být fatální nebo život ohrožující. ŠATY obvykle, i když ne výlučně, dárky s horečkou, vyrážka, a/nebo lymfadenopatie, ve spolupráci s jinými orgány systém zapojení, jako je hepatitida, zánět ledvin, hematologické abnormality, myokarditida, nebo myositidy, někdy připomínající akutní virové infekce. Eozinofilie je často přítomna. Je důležité si uvědomit, že časné projevy přecitlivělosti, jako je horečka nebo lymfadenopatie, mohou být přítomny, i když vyrážka není patrná. Protože tato porucha je ve své expresi proměnlivá, mohou se jednat o jiné orgánové systémy, které zde nejsou zaznamenány.

Všechny případy ŠATY identifikovány v klinických studiích s rufinamidem se vyskytly u dětských pacientů mladších než 12 let, došlo během 4 týdnů po zahájení léčby, a vyřešit nebo zlepšit s vysazení rufinamidu. DRESS byl také hlášen u dospělých a dětských pacientů užívajících rufinamid po uvedení na trh.

Pokud je podezření na DRESS, pacient by měl být okamžitě vyšetřen, rufinamid by měl být vysazen a měla by být zahájena alternativní léčba.

Vysazení Antiepileptik,

stejně Jako u všech antiepileptik, rufinamid by mělo být zrušeno, postupně, aby se minimalizovalo riziko vyvolávající záchvaty, záchvaty exacerbace, nebo status epilepticus. Pokud je z lékařského hlediska nutné náhlé přerušení léčby, měl by být přechod na jiný AED proveden pod přísným lékařským dohledem. V klinických studiích bylo přerušení léčby rufinamidem dosaženo snížením dávky přibližně o 25% každé 2 dny.

Status Epilepticus

Odhady incidence léčbou, status epilepticus mezi pacienty léčené rufinamidem jsou obtížné, protože standardní definice nebyli zaměstnáni. V kontrolované studii s Lennox-Gastautovým syndromem měli 3 ze 74 (4,1%) pacientů léčených rufinamidem epizody, které by mohly být popsány jako status epilepticus u pacientů léčených rufinamidem, ve srovnání s žádným ze 64 pacientů léčených placebem. Ve všech kontrolovaných studiích, které zahrnovaly pacienty s různými epilepsie, 11 1,240 (0.9%) pacienti léčení rufinamidem měli epizody, které by mohly být popsány jako status epilepticus, ve srovnání s žádným z 635 pacientů léčených placebem.

leukopenie

bylo prokázáno, že Rufinamid snižuje počet bílých krvinek. Leukopenie (počet bílých krvinek < 3X109 L) byly častěji pozorovány v rufinamid pacientů léčených 43 1,171 (o 3,7%) než u pacientů léčených placebem, 7 579 (1.2%) ve všech kontrolovaných studiích.

informace o poradenství pro pacienty

doporučte pacientovi, aby si přečetl označení pacienta schválené FDA (informace o pacientovi a návod k použití).

informace o podání

• doporučuje pacientům užívat perorální suspenzi rufinamidu s jídlem .
• Radí pacientům, kteří jsou předepsány perorální suspenze pro lahvičku důkladně protřepejte před každým podáním a použít adaptér a perorální dávkovací stříkačka .

Sebevražedného Myšlení A Chování

Informovat pacienty, jejich pečovatele a rodiny, které antiepileptika zvyšují riziko sebevražedných myšlenek a chování a měla by být upozorněni na nutnost být ve střehu pro vznik nebo zhoršení známek a příznaků deprese, neobvyklé změny v náladě nebo chování, nebo vznik sebevražedné myšlenky, chování nebo myšlenky o sebepoškozování. Chování, které vzbuzuje obavy, by mělo být okamžitě hlášeno poskytovatelům zdravotní péče .

Reakce Centrálního Nervového Systému

Informovat pacienty o možných ospalost nebo závratě, a radí jim, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, dokud nebudou mít dostatečné zkušenosti na rufinamid perorální suspenze odhadnout, zda to negativně ovlivňuje jejich duševní a/nebo výkonu motoru .

multiorgánové Hypersenzitivní Reakce

Radí pacientům, aby lékaře informovali o zkušenosti vyrážka spojená s horečkou .

lékové Interakce

• Informovat u žen v plodném věku, že současné podávání rufinamidu perorální suspenze s hormonální antikoncepce může způsobit, že tato metoda antikoncepce méně efektivní. Doporučujeme pacientům používat další nehormonální formy antikoncepce při použití perorální suspenze rufinamidu .
• informujte pacienty, že alkohol v kombinaci s perorální suspenzí rufinamidu může vyvolat aditivní účinky na centrální nervový systém.

těhotenství

doporučte pacientům, aby informovali svého lékaře, pokud otěhotní nebo mají v úmyslu otěhotnět během léčby. Povzbuzujte pacienty, aby se zapsali do severoamerického registru těhotenství antiepileptik, pokud otěhotní. Pro zápis mohou pacienti zavolat na bezplatné číslo 1-888-233-2334 .

kojení

doporučte pacientům, aby informovali svého lékaře, pokud kojí nebo mají v úmyslu kojit .

Neklinické Toxikologické

Karcinogeneze, Mutageneze, Poškození Fertility

Karcinogeneze

Rufinamid byl podáván v potravě myším v 40, 120 a 400 mg/kg / den a potkanům v 20, 60 a 200 mg/kg za den po dobu 2 let. Dávky u myší byly spojeny s plazmatické hodnoty Auc 0,1 až 1 krát lidské plazmatické AUC při maximální doporučené lidské dávky (MRHD, 3 200 mg/den). Zvýšený výskyt nádorů (benigních kostních nádorů (osteomů) a / nebo hepatocelulárních adenomů a karcinomů) byl pozorován u myší ve všech dávkách. Zvýšená incidence folikulárních adenomů štítné žlázy byla pozorována u potkanů vůbec kromě nízké dávky; nízká dávka je < 0,1 násobek MRHD na bázi mg / m2.

mutageneze

Rufinamid nebyl mutagenní v in vitro testu bakteriální reverzní mutace (Ames) nebo v in vitro testu bodové mutace savčích buněk. Rufinamid nebyl klastogenní v in vitro testu chromozomální aberace savčích buněk ani v in vivo testu mikronukleární kostní dřeně potkanů.

poruchy Plodnosti

Perorálním podání rufinamidu (v dávkách 20, 60, 200 a 600 mg/kg za den) samců a samic před pářením a v době páření, a nadále u samic až 6. den březosti za následek poškození plodnosti (snížení porodnosti a ukazatelů páření a fertility, snížení počtu žlutých tělísek, nidací, a žít embryí; zvýšené preimplantační ztráty; snížení počtu spermií a pohyblivost) ve všech testovaných dávkách. Proto nebyla stanovena dávka bez účinku. Nejnižší testovaná dávka byla spojena s plazmatickou AUC ≈ 0,2 násobkem AUC lidské plazmy při MRHD.

Použití V Konkrétní Populaci

Těhotenství

Těhotenství Kategorie C

neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Rufinamid by měl být používán během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod. Při perorálním podání březím zvířatům v klinicky relevantních dávkách vyvolal rufinamid vývojovou toxicitu.

Rufinamid byl podáván perorálně krysám v dávkách 20, 100 a 300 mg/kg / den a králíkům v dávkách 30, 200 a 1000 mg/kg/den v období organogeneze (implantace do uzavření tvrdého patra); vysoké dávky jsou spojeny s plazmatické hodnoty Auc ≈2 krát na lidské plazmatické AUC při maximální doporučené lidské dávky (MRHD, 3,200 mg za den). U potkanů byla při dávkách spojených s toxicitou pro matku pozorována snížená hmotnost plodu a zvýšený výskyt abnormalit kosterního systému plodu. U králíků, embryo-fetální smrt, snížená tělesná hmotnost plodu, a zvýšený výskyt viscerálních a kosterních abnormalit plodu se vyskytl vůbec kromě nízké dávky. Nejvyšší dávka testovaná u králíků byla spojena s potraty. Žádný účinek v dávkách nežádoucí účinky na potkanů a králíků embryo-fetální vývoj (20 a 30 mg/kg / den) byly spojeny s plazmatické hodnoty Auc ≈ 0,2 krát, že u lidí při MRHD.

V krysu pre – a postnatálního vývoje (dávkování od implantace, během odstavení) provedla na perorální dávky 5, 30 a 150 mg/kg za den (spojená s plazmatické hodnoty Auc až do ≈1,5 krát, že u lidí při MRHD), snížená potomstvo, růst a přežití byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Dávka bez účinku pro nežádoucí účinky na prenatální a postnatální vývoj nebyla stanovena. Nejnižší testovaná dávka byla spojena s plazmatických AUC < 0.1 časy, které u člověka při MRHD.

Těhotenství Registru,

poskytovat informace o účincích expozice in utero se na rufinamid, se doporučuje, aby lékaři doporučují, aby těhotné pacientů užívání rufinamidu zapsat v North American Antiepileptic Drug Těhotenství Registru. To lze provést voláním bezplatného čísla 1-888-233-2334 a musí být provedeno samotnými pacienty. Informace o registru lze nalézt také na webových stránkách http://www.aedpregnancyregistry.org/.

kojící matky

Rufinamid se pravděpodobně vylučuje do mateřského mléka. Kvůli potenciálním vážným nežádoucím účinkům u kojených dětí od rufinamid, by mělo být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo vysadit léčivo s ohledem na důležitost léku pro matku.

pediatrické použití

bezpečnost a účinnost byla stanovena u dětských pacientů ve věku 1 až 17 let. Účinnost rufinamidu u pediatrických pacientů ve věku 4 let a starších byla na základě adekvátní a dobře kontrolované studie rufinamidu, která zahrnovala dospělé a pediatrické pacienty ve věku 4 let a starší, s Lennox Gastautův Syndrom. Účinnost u pacientů 1 až méně než 4 roky byla založena na překlenovací farmakokinetické a bezpečnostní studii . Farmakokinetika rufinamidu u dětských pacientů ve věku od 1 do méně než 4 let je podobná dětem starším 4 let a dospělým .

bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších než 1 rok nebyla stanovena.

Geriatrické Použití

Klinické studie rufinamidu nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 a více let ke stanovení, zda reagují odlišně než mladší subjekty. Obecně platí, že výběr dávky u starších pacientů by měl být opatrný, obvykle začíná na spodním konci dávkovacího rozmezí, vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater, ledvin nebo srdeční funkce, a průvodních onemocnění nebo další farmakoterapie.

farmakokinetika rufinamidu u starších pacientů je podobná farmakokinetice u mladých jedinců .

funkce Ledvin

Rufinamid farmakokinetika u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 mL/min) podobná jako u zdravých subjektů. U dialyzovaných pacientů by měla být zvážena úprava dávky .

Jater

Užívání rufinamidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 10-15), se nedoporučuje. Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s mírnou (Child-Pughovo skóre 5 až 6) až středně těžkou (Child-Pughovo skóre 7 až 9) poruchou funkce jater.