Srpkovitou anémií (SCD) je globální veřejné zdravotní porucha, která postihuje miliony lidí po celém světě. To je monogenní porucha způsobena A-k-T bodové mutace v 𝛽-globinového genu, který produkuje abnormální hemoglobin S (Hb S), které polymerizes v odkysličená státu, což vede k fyzické deformace, nebo ji prohnutou erytrocytů. Srpkovité erytrocyty podporují vazookluzi a hemolýzu, což jsou dva hlavní buněčné znaky onemocnění. Rychlé pokroky v porozumění molekulární genetiky SCD na počátku 20. století nebyl doprovázen srovnatelnou pokrok směrem k pochopení její klinické komplikace, a rozvíjí účinné terapie. Současné přehodnocení SCD jako produkt několika genových interakcí slibuje překonat historické omezení single-gene onemocnění paradigma, které se nevyhnutelně narušena překlad výzkumných objevů do klinické výhody.

Dva přelomové dokumenty v pozdní 1940 Nobelovy ceny Linus Pauling a Janet Watson za předpokladu, molekulární základy pro SCD a racionální strategie k léčbě onemocnění. Publikace Pauling et al., Srpkovitá anémie, molekulární onemocnění, v přírodě V roce 1949 založila SCD jako první molekulární lidské onemocnění a stanovila dědičnost poruchy a monogenních onemocnění obecně. Kromě toho tato klíčová práce položila základy pro explozi znalostí v lidské molekulární genetice o desetiletí později, která porodila novou disciplínu zvanou genová terapie. Publikace Watson Význam Nedostatku Srpkovitých Buněk v Černošské Kojence poskytla koncept, který fetálního hemoglobinu (Hb F) zlepšuje klinické prezentace SCD poprvé v roce 1948, ohlašovat jedním z nejintenzivněji studovaných oblastech SCD výzkumu.

Pokroky v Genetice, Buněčné a Molekulární Mechanismy a Léčba TANCE ve dvou desetiletích následujících semenné pracuje tím, že Pauling a Watson byl tažen především studium na erytrocytu, zahrnující polymerace Hb S a antisickling hemoglobinu variant, reologie, a červená buněčné membrány. Vrcholem mezi těmito studiemi byla mezníková práce Kan a Dozy publikovaná v článku sekvence DNA sousedící se strukturálním genem lidského Beta-globinu: vztah ke srpkovité mutaci. Tuto studii popsal přítomnost single-nukleotidové polymorfismy v genomu člověka pro první čas, a zahájila nové možnosti výzkumu, které vedly k objevu multicentrická původu srpkovité mutace, a to položilo základy pro genetické asociační studie v SCD, které jsou v současné době hlavním předmětem několika vyšetřování.

působnosti SCD výzkum rozšířil mimo erytrocytů v roce 1980, aby zahrnovala cévní biologie, zejména endotelu, koagulace a zánět. O dvacet let později, nejvíce přesvědčivé důkazy, že tyto faktory hrají zásadní roli v patogenezi SCD je ukázka toho, že tumor nekrotizující faktor indukované adhezi leukocytů na cévní endotel poskytuje počáteční buněčné události cévní okluze v myším modelu SCD. Vhled do mechanismů genové exprese globinu posunující paradigma v čele s objevem oblasti kontroly lokusu (LCR) dvěma skupinami v 1990s ohlašoval novou éru ve výzkumu SCD. Za prvé, tyto poznatky pomohly vytvořit vývojově regulované a klinicky relevantní transgenní myší modely SCD. Druhý, umožnili vývoj účinných vektorů DNA pro genovou terapii SCD, které se nadále zlepšují, jak budou k dispozici nové prvky systémů doručování genů a jsou začleněny do vektorů novější generace.

aktuální speciální vydání Anémie obsahuje články původního výzkumu o pokroku směrem k Hb F indukce pomocí nových farmakologických činidel a umělých zinc finger transkripční faktory, a web-based nástroj pro hodnocení dodržování terapie hydroxyureou. Posledně uvedený nástroj představuje úsilí o integraci nových technologií ke zlepšení klinické péče o jednotlivce s SCD. V tomto čísle je také zahrnuta první zpráva Konžské skupiny asociace hladin HB F s klinickou závažností v této populaci. Několik článků hlásit změny v redox prostředí a odkaz tohoto jevu k poškození hematopoetických progenitorových a kmenových buněk funkce zlepšila o zacházení s n-acetyl cystein v transgenních SCD myši, snížené migraci endotelových progenitorů buněk odvozených od dětí, kteří mají SCD, a konečně sdružení oxidačního stresu markery s aterogenní index u dospělých se srpkovitou nefropatie. Je přezkoumáno, co je známo o škodlivých účincích srpu na genitourinární trakt a roli cyklické nukleotidové signalizace. Konečně, články, zprávy, dva endoteliální dysfunkce, včetně zvýšené aktivity elastázy cathepsin K, a věku závislé zvýšení vaskulární permeability, které vrcholí v plicní edém ve středním věku SCD myši.

široká škála experimentálních studií v tomto zvláštním čísle představuje potenciálně nové terapeutické nástroje, od nových přístupů k indukci Hb F, zlepšení funkce kmenových buněk a biomarker předpovídat riziko nefropatie SCD. Kromě toho, zjištění endoteliální dysfunkce prostřednictvím upregulated cathepsin činnost může představovat nový farmakologický cíl zablokovat zrychlené arteriální onemocnění pozorované u dětí s SCD. Zprávy v tomto čísle pomohou výzkumnému úsilí o odstranění propasti mezi porozuměním genetice SCD a vývojem účinných nových přístupů klinické péče a terapeutických možností.

Betty S. Tempo
Solomon F. Ofori-Acquah
Kenneth R. Peterson