Genetické Predispozice k Rakovině Jícnu

Zatímco většina rakoviny jícnu rozvíjet sporadicky, tam je důkaz genetické nebo dědičné predispozice v malém procentu případů. Pro ESCC, kožní onemocnění, tylosis (nonepidermolytic palmoplantární keratoderma) byla spojena s vysokým výskytem rakoviny ve třech rodinách, kde to vykazuje autozomálně dominantní vzor dědičnosti a odhaduje se, že celoživotní riziko ESCC mezi 40% a 92%.13 Propojení analýzy byly rafinované dědičné locus pro malé oblasti na chromozomu 17q25, označené jako TOC (tylosis jícnu rakovina) locus. V souladu se společným zjištění, že familiární nádorové syndromy také se podílejí na vzniku sporadické formy téhož nádoru, bylo zjištěno, že ztráta heterozygotnosti (LOH) v 17q25 došlo v 33 z 52 (68%) sporadických ESCC případech.14 nejpravděpodobnější kandidát gen na tomto lokusu je v současné době cytoglobin gen (CYGB), které bylo prokázáno, že downregulated v jícnu tkáně od pacientů s tylosis a také být hypermethylated v ojedinělých případů rakoviny jícnu.15 v genu cytoglobinu však nebyly identifikovány žádné mutace a nebyl navržen žádný funkční mechanismus, jak může tento gen predisponovat k ESCC.

i když tylosis je rozpoznán pouze familiární syndrom spojený s ESCC, tam je jasně familiární agregace označující genetická náchylnost k této nemoci u specifických vysoce rizikových populacích, jako jsou Shanxi Provincie severní-centrální Číně a Golestan Provincie v Íránu. Zajímavé je, že na rozdíl od západních populací (a v jiných regionech Asie), kde až 90% ESCC lze připsat tabáku nebo užívání alkoholu,16 tyto expozice se zdají být nízké v Shanxi a Golestan Provincií dotýkající se dalších faktorů, jako jsou rodinné historie a dietní nedostatky.17 V Provincii Šan-si, více než 20% všech úmrtí byly připisovány ESCC nebo rakovina žaludku a nedávné studie identifikovány společné náchylnost locus v PLCE1 gen se nachází na 10q23.18 Single-nukleotidové polymorfismy (Snp) v tomto genu byly spojeny s ESCC s kurzem poměr 1,34 a silné statistické významnosti.18 PLCE1 je členem rodiny proteinů fosfolipázy C a je známo, že interaguje s malými Gtpázami rodin Rho a Ras. PLCE1 knockout myši jsou také odolné vůči chemicky indukované karcinogenezi kůže a tvorbě střevních nádorů, když jsou zkříženy s myší APCmin/+.19 zdá se tedy, že existuje alespoň věrohodná souvislost mezi nálezy studie citlivosti, PLCE1, a rakovinou.

v jiných studiích, většinou zahrnujících japonskou a čínskou populaci, kde hlavními rizikovými faktory jsou kouření a pití, existuje mnoho zpráv o polymorfismech spojených s ESCC.20 většina z těchto studií vzít kandidát gen přístup a možná není divu, že se zaměřují na geny zapojené do metabolismu alkoholu, detoxikaci cizorodých látek a metabolismus kyseliny listové. Mezi geny studované, nejsilnější důkazy pro sdružení se zdá být pro ty, alkohol dehydrogenáza (ADH) a aldehyd dehydrogenázy (ALDH) rodiny, a zejména, ADH11 a ALDH2. Ve velké studii Japonských případů a kontrol, 10 jednotlivé Modifikace byly identifikovány a poté ověřeny v samostatné skupině, a tyto Snp lokalizovaných na dvou různých regionů na 4q21-23 a 12q24.21 4q21-23 oblast obsahuje sedm členů ADH genové rodiny, včetně ADH1B1, a odds ratio (OR) pro riziko ESCC byl 1.66 (P = 1.4 × 10-2). Podobně oblast 12q24 obsahuje gen ALDH2 a byla spojena s OR 1,85 (P = 3,9 × 10-2). Dále OR pro jednotlivce s oběma vysoce rizikovými variantami byl 2,1 a synergický účinek byl pozorován u ADH1B s konzumací alkoholu a u ALDH2 s konzumací alkoholu i kouřením.21 ačkoli se alkohol sám o sobě nezdá být karcinogenem, je metabolizován v těle enzymy ADH za vzniku acetaldehydu, který je zase oxidován na aldehyd enzymy ALDH. Acetaldehyd je věřil být potenciální karcinogen, a proto se zdá rozumné, že polymorfismy, které ovlivňují činnost genové produkty odpovědné za jeho vypracování a členění by mohly mít vliv na riziko rakoviny.

Protože kouření tabáku je silně spojený s ESCC, studium na metabolismus cizorodých zaměřit především na polymorfismy v genech zodpovědných za aktivaci a detoxikaci polycyklických aromatických uhlovodíků (PAH) nalezené v cigaretovém kouři nebo v genech, které chrání proti oxidačnímu stresu a poškození DNA způsobené těmito látkami. Patří sem geny nadčeledi cytochromu P450 (např. CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) a rodina glutathion S-transferázy (např., GSTP1, GSTM1), které se podílejí na metabolismu a detoxikaci karcinogenů, jakož i genů zapojených do opravy DNA, jako je ERCC1 (XPD) a XRCC1. Ačkoli existuje mnoho zpráv o asociaci polymorfismů v těchto genech a riziku ESCC, pouze CYP1A1 a ERCC1 (XPD) se zdají být trvale významné v nedávné metaanalýze provedené Dongem et al.22

Důkazy pro familiární a genetické predispozice náchylnost k EAC, je mnohem méně vyvinuté, než v ESCC, pravděpodobně v důsledku relativně nízké incidence a obtížnost při identifikaci vysoce rizikových rodin, pokud existují. Existuje však stále více důkazů o familiární dědičnosti náchylnosti k Barrettovu jícnu a dětské gastroezofageální refluxní chorobě (GERD). Ve studii z roku 2004, Chak et al jako první uvádí možnou dědičnou náchylnost k Barrett esophagus23 a to byl podpořen v následné studii, kde se odhaduje, že až 7.3% případů Barrettova jícnu může být spojeno s familiární predispozicí.24 v poslední době, rodokmen analýzy stejná skupina zjistila, že familiární Barrett jícnu může být nejlépe vysvětlena jako autosomally zdědil, dominantní náchylnost alely, a relativní riziko spojené s touto alelou byla odhadnuta na 82.53.25 Tak daleko, žádná vazba analýza nebyla provedena a proto se žádný kandidát loci nebo geny byly identifikovány. Zatímco gastroezofageální reflux není obvykle považován za dědičné onemocnění, existují určité důkazy, že tomu tak může být, alespoň u rodin s více případy závažného pediatrického nástupu onemocnění. Hu et al studoval pět rodin a zjistil, že závažné pediatrické gastroezofageální reflux zdálo se, postupujte podle autosomálně dominantní dědičné vzor a že to bylo spojeno k mapování lokusu na chromozomu 13q14.26 i Přes navazující studium, nicméně, konkrétní gen zodpovědný zůstává nepolapitelný.

v současné době je relativně málo známo o polymorfismech a genech, které mohou propůjčit náchylnost k EAC. Studie uvádějí, že varianty v GSTP1, GSTM1, GSTT1 nebo v cyklin D1 (CCND1) může být spojena s EAC, ale výsledky jsou neprůkazné a v některých případech rozporné.20 nedávno však byla hlášena velká studie genetické asociace Liu et al a zjistili, že alelické varianty v genech v dráze apoptózy byly významně spojeny s rizikem EAC. Konkrétně bylo zjištěno, že polymorfismy v genech kaspázy-7 (CASP7) a kaspázy-9 (CASP9) jsou spojeny se zvýšeným rizikem EAC.27 je Zajímavé, že tato studie také zjistila ochranný účinek (NEBO = 0.19) pro variantu progesteronu genu receptoru (PGR), ale tento efekt byl pozorován pouze u žen s variantou G alely, a ne u mužů. Autoři naznačují, že varianty v PGR a signální dráze pohlavního hormonu mohou být proto spojeny s genderovými rozdíly ve výskytu EAC.