varianty nejistého významu (VUS) jsou aspektem genetického testování, který je často považován za výzvu. Jak vysvětlím tento výsledek svému pacientovi? Změní tento výsledek způsob řízení pacienta? Senior genetik Jennifer Schleit popsal, proč jsou varianty klasifikovány jako VUS a co lze udělat pro předběžnou reklasifikaci.

co když je to VUS?

klasifikace genetických variant, na základě ACMG pokyny, je obvykle pěti-stupňová schéma, které popisuje množství a kvalita důkazů potřebných pro klasifikaci varianta jako patogenní pravděpodobně patogenní, varianta nejasného významu (VUS), pravděpodobně benigní, nebo benigní. Pokud je klasifikace varianty jako VUS, znamená to, že v době interpretace neexistovaly dostatečné důkazy k určení, zda varianta souvisí s onemocněním nebo ne.

“ může se stát, že dotyčná varianta je vzácná, ale nebyla identifikována u postižených jedinců. Nebo může být identifikovaná varianta jiným mechanismem, než je u tohoto genu známo. Například delece v genech, kde byl hlášen pouze zisk funkce. Proto si nemůžeme být jisti, zda daná varianta má nějaký klinický význam, “ uvedl Schleit.

Pokud varianta byla hlášena u jedinců, kteří jsou postiženy s onemocněním, ale varianta je také viděn v velký počet zdravých kontrolních jedinců, je často obtížné určit, zda to představuje sníženou penetrancí z varianta nebo-li varianta je běžný benigní varianta, která byla identifikována v klinické genetické testování a je falešně připsaný k fenotypu.

“ podle pokynů ACMG by se VUS neměl používat při klinickém rozhodování. Pokud je u pacienta zjištěno, že má VUS, všechna klinická rozhodnutí by měla být založena na osobní a rodinné anamnéze a nikoli na přítomnosti VUS,“ zdůraznil Schleit.

Schleit dále zdůraznil, že ACMG se doporučit pokračování v následné zkoušky k získání dalších důkazů, které mohou umožnit klasifikaci těchto variant.

“ možná teď nerozumíme klinickému významu varianty, ale existuje velmi reálná možnost, že varianta je vysvětlení pro pacienta.“

Co mohu udělat, abych pomohl s reklasifikací?

v průběhu času, jak bude k dispozici více důkazů, lze varianty překlasifikovat.

“ pacienti s podobným fenotypem mohou být identifikováni se stejnou variantou. To by byl další důkaz, který by pak mohl být použit na podporu reklasifikace,“ řekl Schleit.

kromě toho mohou studie rodinné segregace poskytnout důkazy na podporu reklasifikace.

„Také, sekvenování normální kohorty z dříve nevyzkoušené etnické nebo geografické populace, dokončení funkčního studia nebo další varianty stejného typu se objevili všichni můžeme podpořit reklasifikace,“ Schleit uvedeny.

Schleit uvedl, že reklasifikace je proces spolupráce mezi laboratoří a klinickým lékařem.

„pro klinickou interpretaci jsou velmi důležité klinické informace o pacientovi, včetně podrobných informací o fenotypu a příslušné rodinné anamnézy,“ řekl Schleit.

“ je užitečné podívat se na rodinnou anamnézu a zjistit, zda by segregační studie mohly být informativní. Je rodinná anamnéza v souladu s typem dědičnosti tohoto genu? Existují další postižení a neovlivnění rodinní příslušníci, kteří by mohli být testováni?, „Vyjmenoval Schleit.

také vzdáleně příbuzní postižení jedinci mohou poskytnout opravdu silné důkazy. Pokud máte jedince, kteří jsou bratranci a můžete ukázat, že existuje segregace mezi dvěma jedinci fenotypu.

při zvažování rodinných studií je však důležité mít na paměti věk nástupu onemocnění.

„například, pokud váš pacient má pozdější nástup onemocnění, které se projevuje později v životě, řekněme, ve 40. nebo 50. let, to není užitečné, v této situaci vyzkoušet mladé členy rodiny, pokud nejsou známky onemocnění. Laboratoř může identifikovat VUS u těchto mladých členů rodiny, ale mohou být příliš mladí na to, aby řekli, zda se u nich vyvine fenotyp. V těchto situacích testování mladších členů rodiny neposkytne žádné důkazy pro reklasifikaci, “ popsal Schleit.

v některých případech nemusí být známo dostatečné množství informací o samotném genu. „Geny nejistého významu potřebují ještě více důkazů k prokázání asociace genů onemocnění. To může pocházet z dalších rodin nebo z funkčních studií atd., „Pokračoval Schleit, ale zdůraznil, že v mnoha případech není reklasifikace zatím možná.

“ někdy to může být jen otázka čekání. Časem mohou být objeveny nové důkazy, které podporují reklasifikaci.“

konkrétní přínosy reklasifikace na genetickou komunitu: „Transparentnost ve vykazování, je nesmírně důležité,“

Pro poznání, jak se hromadí, je důležité, aby akademické obce, zdravotnických zařízení a průmysl, aby společně pracovat a tým získat genetická data hlásil a funkční studium úspěšně absolvováno. Schleit uvádí příklad z genu JPH2. Varianty v tomto genu byly často klasifikovány jako VUSs kvůli nedostatečnému pochopení role genu při srdečních onemocněních. Nedávná zpráva popisující segregaci variant JPH2 s hypertrofickou kardiomyopatií v šesti rodinách nyní umožnila překlasifikaci variant z VUS na pravděpodobně patogenní a dále na patogenní. 1

“ ve studii Vanninen et al., spolupráce mezi péčí o pacienty, výzkumem a diagnostickou laboratoří umožnila kombinovat hloubkovou analýzu klinické anamnézy pacientů a jejich rodin s výsledky genetického testování.“

Na závěr, Schleit cítil, že transparentnost ve vykazování je velmi důležité, aby reklasifikace.

“ laboratoře musí poskytnout podrobné interpretace popisující všechny důkazy, které byly použity ke klasifikaci všech hlášených variant nebo technických omezení, která by mohla být zahrnuta do testování. Tímto způsobem, je snazší udržet pozor na nové relevantní publikace pro variantu nebo genu, nebo dokonce kontakt výzkumník studuje, že gen nebo porucha,“ Schleit řekl.

Pokud bude mít štěstí, může tato spolupráce vést k dalším klinicky účinným studiím.