Diskussion

spontan vaginal fødsel kræver stærke, koordinerede sammentrækninger i livmoderen for at drive fosteret gennem fødselskanalen. I nogle tilfælde kan sammentrækninger forårsage kompression af blodkar, der leverer livmoderen. Den episodiske karakter af denne proces vil sandsynligvis udløse en kæde af reperfusion–iskæmi hændelser, som resulterer i dannelsen af ROS. Faktisk producerer det menneskelige myometrium ROS, hvis niveauer er forhøjet under arbejdet (Girianov et al. 2003). Derudover er det humane myometrium udstyret med fældningssystemer (SOD, CAT, glutathion peroksidase), der minimerer de potentielt destruktive virkninger af ROS (Telfher et al. 1997, Matharoo-Ball & Khan 2003).

i denne undersøgelse har vi undersøgt hypotesen om, at ROS modificerer kontraktiliteten af det menneskelige myometrium, og at dette kan bidrage til forstyrrelsen af regelmæssige koordinerede myometriske sammentrækninger under arbejdsprocessen. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der undersøger de direkte virkninger af O2− anion og H2O2 på kontraktile egenskaber af humant myometrium. Vores resultater giver bevis for, at H2O2 forårsagede en formindskelse i sammentrækninger af ikke-arbejdskraft humant myometrium, som blev reduceret betydeligt efter tilsætning af CAT. Paradoksalt nok, Cherouny et al.(1989) brug af myometriale segmenter fra drægtige rotter illustrerede, at H2O2 forbedrede kontraktiliteten, og at denne effekt forekom samtidig med øget frigivelse af prostaglandin-F2a og-E2. Forskellen mellem vores undersøgelse og Cherouny et al.(1989) kunne forklares med artsforskelle i kontrollen med myometrial funktion, drægtighed og fødsel.

der er stigende bevis for, at H2O2 kan udøve sine virkninger gennem mange cellulære mål, der inkluderer membranionkanaler. Hævede i-niveauer, der udløser celledød, er blevet knyttet til H2O2, der virker på en ikke-selektiv kationskanal i rotte CRI-G1-celler (Herson et al. 1999). Forhøjede i-niveauer, fremkaldt af H2O2, kan dog også aktivere BKCa-kanaler for at fremme afslapning som vist i canine trachealis (Janssen et al. 2000). Bkca-kanaler udtrykkes ved høj densitet i myometriale celler og er vigtige effektormolekyler, der formidler afslapning. Vores observation, at forbehandling af myometriale strimler med 1 mM te, en ekstracellulær koncentration, der specifikt blokerer bkca-kanaler (Khan et al. 1993), overvandt ikke de H2O2-inducerede afslapningstips ved inddragelse af andre mekanismer. I hunde trachealis, afslappninger udløst af H2O2 og OH• menes at virke via flere forskellige ionkanalundertyper (Janssen et al. 2000). Det er derfor muligt, at H2O2-virkningerne, der er afdækket i vores undersøgelse, på lignende måde kan involvere mere end en bestemt ROS, der virker for at ændre livmoderfunktionen.eksperimentel hypoksi er forbundet med en reduktion i kraften af myometriale sammentrækninger, men det er langt fra klart, hvordan og hvorfor livmoderkontraktioner aftager under nogle arbejde. Selvom det utvivlsomt delvis skyldes livmoderens overdrevne energibehov for at understøtte arbejdskraft såvel som kraften i sammentrækningerne, antog vi, at cellulær skade på kontraktile elementer på grund af ROS-aktivitet ved muskelceller ville forstyrre denne kaskade. Vores egne observationer antyder, at korte hypoksiske fornærmelser reversibelt reducerer den kontraktile kraft af menneskelige myometriale strimler. Imidlertid resulterede længere eksponering for hypoksi (>40 min) i afskaffelse af myometriske sammentrækninger (A Y Varren & R n Khan, upublicerede observationer) i overensstemmelse med vores data, der afslører et fald i uterin kontraktilitet med O2− anion. Dette fund er også i overensstemmelse med en række undersøgelser, der rapporterer ændrede kontraktile egenskaber i canine trachealis (Janssen et al. 2000), marsvin luftrør (Matyas et al. 2002) og rottemembran (Callahan et al. 2001) glat muskel. Det er vigtigt, at afslapningen produceret af O2− anion med dialyseret HSO var meget mindre end den tydelige ved hjælp af ikke-dialyseret HSO og understregede vigtigheden af korrekt kontrol. I modsætning hertil masumoto et al.(1990) rapporterede O2− inducerede stigninger i i i humant myometrium. De postulerede, at dette ville oversætte til forbedret myometrial kontraktilitet. Imidlertid, disse modsatte observationer kan forklares ved de forskellige teknikker, der anvendes i de to undersøgelser, hvor Masumoto et al.(1990) brugte digital mikroskopi til at evaluere ændringerne i i-koncentrationer, mens den nuværende undersøgelse undersøgte virkningerne af hhv. Masumoto et al.(1990) anvendte også ensymatisk dispergerede celler, hvorfor det er vanskeligt blot at udvide disse fund til vævsstrimler, der sandsynligvis har intakte signalveje. Det er også muligt, at endogen O2-dismutates spontant til H2O2. I modsætning til impermant O2-anion krydser H2O2 biologiske membraner med relativ lethed, hvilket kan betyde, at H2O2 ‘ s handlinger på isolerede celler sandsynligvis er hurtigere. Dette ville støtte vores konstatering af, at både H2O2 og O2− forringer myometrial funktion. Den manglende effekt af SOD/CAT til kontraherende vævsstrimler uden hhv antyder, at den antioksidative kapacitet i vores myometriale præparater er yderst effektiv til at fjerne ROS. Dette understøttes af vores resultater, at humant myometrium udtrykker høje niveauer af Cu/SN-SOD og CAT (Matharoo-Ball & Khan 2003).

når ROS-produktionen overstiger opfangningskapaciteten af myometriske antioksidantforsvar, kan der opstå oksidativ stress med deraf følgende cellulær dysfunktion og vævsskade. Sværhedsgraden af muskeltræthed under langvarig arbejdskraft forværres af ROS ‘ s handlinger. Et af de skadelige resultater af ROS-skader, lipidforgiftning, resulterer i ændret membranfluiditet og lokal membranforstyrrelse af lipid-dobbeltlaget, der kan forstyrre native signalnetværk og derved påvirke muskelfunktionen negativt. En forbedret forståelse af de fysiologiske veje, der modulerer ROS-medierede effekter på livmoderkontraktilitet, vil hjælpe med at definere de komplekse processer, der ligger til grund for fødsel (sigt og for tidligt). Dette kan føre til nye videnskabelige tilgange til styring af dysfunktionelt arbejde, muligvis ved at begrænse ROS-produktionen gennem stimulering af ikke-stimulerende eller antioksidative veje.

Som konklusion fremhæver virkningerne af H2O2 og O2− anion på myometrisk kontraktilitet de komplekse interaktioner, der findes mellem ROS-signalering og kontrol af muskelfunktion i det gravide humane myometrium. Dekryptering af de veje, gennem hvilke disse oksidanter opererer, kan øge nye terapeutiske muligheder inden for obstetrik.