klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

RESCUMAB er en interleukin-5-antagonist (IgG4, kappa).IL-5 er det vigtigste cytokin, der er ansvarlig for vækst og differentiering,rekruttering, aktivering og overlevelse af eosinofiler. Reslisumab binder til IL – 5 med adissociationskonstant på 81 pM, hæmmer bioaktiviteten af IL-5 ved at blokeredets binding til alfa-kæden af IL-5-receptorkomplekset udtrykt på eosinophiloverfladen. Inflammation er en vigtig komponent i patogenesen af astma. Multicelletyper (f.eks. mastceller, eosinofiler, neutrofiler, makrofager,lymfocytter) og mediatorer (f. eks. histamin, eicosanoider, leukotriener, cytokiner) er involveret i inflammation. Ved at hæmme IL-5-signalering reduceres produktionen og overlevelsen af eosinofiler, men mekanismen for reslisumabs virkning ved astma er ikke endeligt fastslået.

farmakodynamik

i kliniske studier med CINKAIR 3 mg / kg blev der observeret reduktioner i blodets eosinofiltal efter den første dosis og opretholdt gennem 52 ugers behandling uden tegn på takyfylakse. De gennemsnitlige eosinofile tal var 696 celler/mcL (n=245) og 624 celler/mcL (n=244) ved baseline, og var 55 celler /mcL (92% reduktion, n=212) og 496 celler / mcL (21% reduktion, n=212)ved besøget i uge 52 for henholdsvis Cink-og placebobehandlingsgrupperne. Tidlig reduktion af eosinofil var tydelig hos en undergruppe af patienter, der fik vurderet eosinofiltal i blodet på dag 2-3: 220 celler/mcL og 610/mcLfor CINCAIR (n=35) og placebo (n=32). Eosinofiler vendte tilbage mod baseline hos de patienter, der blev behandlet med CINCAIR, og som gennemførte en 90-dages opfølgningsvurdering (n=35.480 celler/mcL), ca.120 dage efter den sidste dosis af CINCAIR.

reduktioner af eosinofiler i blodet var relateret til serumniveauer i blodet, dvs.større reduktioner af eosinofiler i blodet blev observeret hos personer med højere serumkoncentrationer i serum.

behandlingsrelaterede anti-reslisumab-antistoffer forstyrrede ikke den eosinofilreduktionseffekt i blodet af reslisumab.

farmakokinetik

farmakokinetikken (farmakokinetikken) hos raske voksne (n=130), hos patienter med astma (n=438) og i andre patientpopulationer (n=236). De farmakokinetiske egenskaber ved reslisumab var ens på tværs af disse populationer. Interindividuel variabilitet i maksimal og Samlet eksponering var ca.20-30%.

maksimale serumkoncentrationer blev typisk observeret ved infusionens afslutning. Serumkoncentrationerne faldt generelt frapeak på en bifasisk måde. Efter flere doser akkumulerede serumkoncentrationerne ca.1,5-1,9 gange.

systemisk eksponering for rescumab syntes at være upåvirket af tilstedeværelsen af behandlingsergente anti-rescumab antistoffer.

Distribution

Reslisumab har et fordelingsvolumen på ca.5 liter, hvilket tyder på minimal fordeling til det ekstravaskulære væv.

metabolisme

I lighed med andre monoklonale antistoffer nedbrydes dette ved proteolyse til små peptider og aminosyrer. Det forventes ikke at gå gennem atarget-medieret clearance.Elimination

Elimination

clearance var ca.7 mL / time.Denne medicin har en halveringstid på ca.24 dage.

specifikke populationer

alder, Race og køn

farmakokinetiske Populationsanalyser viste, at der ikke var nogen væsentlig effekt af alder, race eller køn på farmakokinetikken for reslisumab.

nedsat leverfunktion

der er ikke udført kliniske studier for at vurdere virkningen af nedsat leverfunktion på farmakokinetikken. Resultaterne af populationens Pkanalyser indikerede, at der ikke var nogen signifikant forskel i farmakokinetikken mellem patienter med normale leverfunktionstest (Total bilirubinfri end eller lig med ULN og aspartataminotransferase mindre end oreksal til ULN) og let øgede leverfunktionstest (total bilirubinover ULN og mindre end eller lig med 1,5 gange ULN eller ASAT større end thanULN og total bilirubin mindre end eller lig med ULN).

nedsat nyrefunktion

der er ikke udført kliniske studier for at vurdere virkningen af nedsat nyrefunktion på farmakokinetikken. Resultaterne af populationPK-analyser viste, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem patienter med normal nyrefunktion (estimeret glomerulærfiltreringshastighed større end eller lig med 90 mL/min/1,73 m2), let nedsat nyrefunktion(eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2) og moderat nedsat nyrefunktion (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2).

lægemiddelinteraktioner

in vitro-data indikerer, at IL-5 ikke påvirker CYP1A2 -, 2B6-eller 3A4-aktiviteten.der er ikke udført formelle kliniske lægemiddelinteraktionsstudier. Farmakokinetiske populationsanalyser indikerer, at samtidig brug af enten leukotrienantagonister eller kortikosteroider ikke påvirker farmakokinetikken.

kliniske studier

astmaudviklingsprogrammet for Cink 3 mg / kg(administreret en gang hver 4.uge) omfattede 4 randomiserede, dobbeltblinde,placebokontrollerede studier (Studie i-IV) 16 Til 52 ugers varighed, der involverede 981 patienter i alderen 12 år og ældre. Mens patienter i alderen 12 til 17 år var inkluderet i disse forsøg, er CINCAIR ikke godkendt til brug i denne aldersgruppe . Alle forsøgspersoner fortsatte deres baggrundastma terapi gennem hele studiernes varighed.

studie i og II

studie i og II var 52-ugers studier med 953 patienter med astma, som skulle have et blod-eosinofiltal på mindst 400 / mcL (inden for 3 til 4 uger efter dosering) og mindst 1 astmaforværring, der krævede systemisk kortikosteroidbrug i løbet af de sidste 12 måneder. Størstedelen af patienterne(82%) fik inhalerede kortikosteroider med middelhøj dosis plus en langtidsvirkende betaagonist (ICS/LABA) ved baseline. Vedligeholdelse af orale kortikosteroider (OCS) (op til 10 mg prednison pr.dag eller tilsvarende) var tilladt; 106 (11%) patienter fik OCS ved baseline. 3 mg / kg administreret en gang hver 4.uge for atotal på 13 doser blev evalueret sammenlignet med placebo.

studie III

studie III var et 16-ugers studie med 315 patienter, som skulle have et blod-eosinofiltal på mindst 400 / mcL ved screening(inden for 3 til 4 uger efter dosering). Vedligeholdelse OCS var ikke tilladt. 3 mg / kg eller 0,3 mg/kg administreret en gang hver 4.uge i alt 4 doser blev vurderet sammenlignet med placebo. Mens 2 doser Cink blev undersøgt, er Cink 3 mg/kg den eneste anbefalede dosis .

studie IV

studie IV var et 16-ugers studie med 496 ikke-valgte patienter til baseline-eosinofilniveauer i blodet (ca.80% af patienterne havde et stigende eosinofiltal i blodet på mindre end 400 / mcL). Vedligeholdelse OCS var ikke tilladt. 3 mg / kg administreret en ganghver 4.uge for i alt 4 doser blev evalueret sammenlignet med placebo.

demografien og basiskarakteristika for disse 4undersøgelser er angivet i tabel 1.

tabel 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.86
en Baseline for lungefunktion og eosinophilcount er randomiseringsdagen. FEV1=tvungen ekspiratorisk volumen i 1 sekund; SABA=kortvirkende betaagonist. alle patienter skulle have været i inhaleret kortikosteroid (ICS) baggrundsbehandling og kunne have modtaget en hvilken som helst kombination af baggrundsterapier (ICS med eller uden en anden controller ).

eksacerbationer

det primære endepunkt for studie i og II var hyppigheden af astmaforværringer for hver patient i løbet af den 52-ugers behandlingsperiode. En astmaforværring blev defineret som en forværring af astma, somkrævede mindst 1 af følgende medicinske interventioner:

1. enten brugen af et systemisk kortikosteroid eller 2 gange en stigning i brugen af ICS i 3 eller flere dage og/eller
2. astma-relateret nødbehandling inklusive mindst 1 af følgende: et uplanlagt besøg hos deres sundhedspersonale til forstøvningsbehandling eller anden akut behandling for at forhindre forværring af astmasymptomer; et besøg på skadestuen for astmarelateret behandling; eller en astmarelateret indlæggelse.

den medicinske intervention skulle bekræftes med mindst 1 af følgende: 1) et fald i tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund(FEV1) med 20% eller mere fra baseline, 2) et fald i maksimal ekspiratorisk strømningshastighed(PEFR) med 30% eller mere fra baseline på 2 på hinanden følgende dage eller 3) forværring afsymptomer eller andre kliniske tegn pr.læge evaluering af begivenheden.

i studie i og II havde patienter, der fik 3 mg/kgadministreret en gang hver 4.uge, signifikante reduktioner i hyppigheden af allastma-eksacerbationer sammenlignet med placebo (tabel 2). Eksacerbationer, der kræver brug af et systemisk kortikosteroid (f. eks., OCS) såvel som forværringer, der resulterede i indlæggelse eller et akutbesøg, blev hver reduceret med Cink 3 mg/kg.

tabel 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
A randomiserede patienter

andelen af patienter, der ikke oplevede anastma-eksacerbation i løbet af 52-ugers behandlingsperioden, var højere i cinkairgruppen 3 mg/kg (62% og 75%) sammenlignet med placebogruppen (46% og55%) i henholdsvis studie i og II. Tiden til den første astmaforværring var signifikant længere for de grupper, der fik CINKAIR 3 mg/kg sammenlignet med placebo i både studie i og II. et repræsentativt tal fra studie i er vist nedenfor (Figur 1). Undersøgelse II viste lignende resultater.

Figur 1: tid til første Astmaforværring ved behandlingsgruppe hos patienter med svær astma med en eosinofil fænotype(studie i)

lungefunktion

virkningen af cinkair 3 mg/kg administreret en gang hver 4.uge på FEV1 over tid i forhold til placebo blev vurderet i alle 4 studier(tabel 3). FEV1 var det primære endepunkt i de 16-ugers lungefunktionsstudier:studie III (figur 2) og studie IV.

studie III undersøgte også en lavere dosis, Cink 0,3 mg/kg,som medførte signifikante, men numerisk mindre ændringer i FEV1-og blodeosinofilreduktion sammenlignet med dosis på 3 mg/kg. Mens 2 doser af Cinkair blev undersøgt, er CINKAIR 3 mg/kg den eneste anbefalede dosis .

studie IV var det eneste studie, der testede INASTMA-patienter med 3 mg/kg, som ikke var valgt til eosinofiler i blodet (målt 3 til 4 ugers priorto-dosering); association of treatment effect (dvs. FEV1 ved uge 16) og baseline-eosinofiler i blodet blev ikke observeret.

tabel 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor eosinofiler i blodet

forbedringer i FEV1 blev observeret efter 4 uger efter den første dosis af CINKAIR til studie i og II og opretholdt til og med uge 52.

figur 2: Gennemsnitlig ændring fra Baseline hos FEV1-indlagte patienter med svær astma med en eosinofil fænotype (studie III)

Astmakontrolspørgeskemaet-7 (ACK-7) og spørgeskemaet om astmakvalitet i livet blev begge vurderet i studie i, II og andiii. Responsraten for begge mål blev defineret som en forbedringscore på 0,5 eller mere som tærskel over 16 uger.