nuværende retningslinjer for American College of Cardiology og American Heart Association angiver, at troponin er den foretrukne biomarkør til diagnosticering af akut myokardieinfarkt (MI).1 Troponin T (TnT) og i molekyler har aminosyresekvenser, der kun findes i hjertevæv, hvilket gør deres analyser meget specifikke til påvisning af hjerteskader.2 i årenes løb, da troponinassays er blevet mere analytisk følsomme og præcise, har klinikere kæmpet med hyppige “falske positive” testresultater, defineret som forhøjet troponin, der ikke repræsenterer MI. Nu som nyere troponinanalyser med endnu højere analytisk følsomhed end tidligere analyser bliver tilgængelige i USA,3 mange klinikere undrer sig måske over, om en højere analytisk følsomhedstest vil skabe endnu mere falske positive testresultater. Denne bekymring er imidlertid uberettiget og er baseret på flere misforståelser. Faktisk repræsenterer nyere troponinassays en signifikant forbedring i laboratorietest, og hvis de anvendes korrekt, vil det forbedre klinikernes evne til hurtigt at diagnosticere patienter med mistanke om akutte koronarsyndromer (ACS). Disse spørgsmål blev behandlet i vores nylige gennemgangsartikel “Troponin Testing for Clinicians”4 og gennemgås kort her.

udtrykket troponin med høj følsomhed er en kilde til forvirring for klinikere. I forbindelse med troponintest er det vigtigt at forstå, at høj følsomhed refererer til analytisk følsomhed og ikke klinisk følsomhed. Klinikere bruger udtrykkene følsomhed og specificitet til at beskrive driftsegenskaberne ved en klinisk test.5 de læres, at følsomhed og specificitet varierer afhængigt af hvor efterforskere trækker afgrænsningslinjen mellem positive og negative testresultater (Figur 1, højre panel). Generelt reducerer følsomheden af en test specificiteten. For troponinassays betyder høj følsomhed imidlertid, at analyserne har meget lavere detektionsgrænser, hvilket muliggør kvantificering af troponin på niveauer, der ikke kunne påvises med tidligere analyser. Det er vigtigt, at sænkning af detektionsgrænserne for et assay muligvis ikke har nogen effekt på det 99.percentilskæringspunkt, der bestemmer den øvre grænse for det normale interval. Faktisk er det 99.percentil cut-point for det nyeste TnT-assay med høj følsomhed 0,014 ng/ml, hvilket ligner meget 0,01 ng/ml cut-point for den foregående fjerde generation af TnT-assay.3

den 99. percentil er en anden kilde til forvirring. Der er to almindelige måder at bestemme et cut-point for en diagnostisk test (Figur 1). Venstre panel viser en metode ved hjælp af testmålinger i en gruppe af formodentlig normale forsøgspersoner. Med denne metode bruges den indre 95. percentil af en fordeling af raske forsøgspersoner til at definere det normale interval for en test. Det højre panel viser en alternativ metode ved hjælp af testmålinger i grupper af forsøgspersoner i kliniske omgivelser, der er defineret som sygdom eller ingen sygdom ved en anden “guldstandard” – test. Generelt er der overlapning mellem distributioner af testresultater for personer med og uden sygdom. En afgrænsningslinje tegnes på et punkt, der maksimerer testens følsomhed og specificitet, ofte ved hjælp af en modtager driftskarakteristik (ROC) kurvemetode til at hjælpe med at bestemme det optimale skærepunkt. Til troponintest blev denne ROC-kurvemetode oprindeligt brugt til at bestemme skærepunktet ved hjælp af kreatinkinase-MB til at definere MI. Efterforskere bemærkede, imidlertid, at detekterbare troponinniveauer lavere end det Roc-kurvebestemte skærepunkt også varslede en dårlig prognose, som afbildet af det grå område i figur 2.6-9 derfor besluttede et internationalt ekspertpanel i 1999 at bruge den tidligere metode til bestemmelse af den øvre normalgrænse, men de besluttede at bruge den 99.percentil snarere end den 95. percentil som et skærepunkt.10 efterhånden som troponinassays forbedres, er analyserne blevet mere præcise og mindre udsat for tilfældig eller analytisk variation, hvilket får formen af fordelingskurven for en normal population til at indsnævre, hvilket har flyttet den 99.percentil til et lavere snitpunkt (figur 3).

Figur 1

figur 2

figur 2

figur 3

figur 3

figur 4 viser en fordeling af troponinresultater for en normal population ved hjælp af fjerde generation TNT-assay til venstre og den nyere generation højfølsomhedsassay til højre. Med den fjerde generation af TnT-analyse ville de fleste mennesker have uopdagelige troponinniveauer, som det fremgår af den stiplede kurve med en formodentlig normal fordeling. Med det nyere assay ville troponin blive detekteret ved nedre detektionsgrænser, som vist ved den faste del af den blå kurve i højre panel. Den 99. percentil, der er rapporteret for det nyere TNT-assay, er i det væsentlige den samme som for det ældre assay, hvilket antyder, at den formodede form af fordelingskurverne for de to assays er ens, som vist skematisk i figuren.

figur 4

med ældre troponinanalyser var troponin ikke detekterbart under det 99.percentilskæringspunkt, hvilket fik klinikere til at betragte ethvert detekterbart troponin som unormalt. Med de nyere analyser, imidlertid, troponin kan påvises under det 99. percentil cut-point. Klinikere kan ikke længere antage, at noget detekterbart troponin er unormalt, og de bliver nødt til at sammenligne hvert troponinresultat med den øvre normalgrænse for det assay, svarende til fortolkningen af andre kliniske laboratorietests. Klinikere bliver nødt til at lære ikke at drage konklusioner om påviselige troponinniveauer.

de fleste af de falske positive testresultater, der har frustreret klinikere, er ikke analysens skyld, og nyere analyser forventes ikke at forværre dette problem. Den høje falske positive sats for troponintest skyldes i vid udstrækning vilkårlig ordrepraksis, hvilket har skabt et problem kendt som spectrum bias. Troponin kan forhøjes under forskellige kroniske tilstande, såsom nyresvigt eller hjertesvigt eller akutte tilstande, såsom sepsis. Når troponin bestilles i en snævert defineret population af patienter, der har mistanke om ACS, eksklusive patienter med nyresygdom eller sepsis, er troponins følsomhed omkring 95%, og specificiteten er omkring 80%.11 I figur 5 viser venstre panel en fordeling af troponintestresultater for en hypotetisk population, for hvilken testen er bestilt i et smalt spektrum af patienter, der udelukker nyresvigt og sepsis. Når det bestilles uden forskel i et bredere spektrum af patienter, udvides fordelingskurven for troponintestresultater imidlertid for patienterne uden ACS. Da skærepunktet forbliver fast, krydser afgrænsningslinjen den kumulative fordelingskurve på et lavere punkt, hvilket indikerer en markant lavere specificitet eller ægte negativ hastighed. Det højre panel i figur 4 viser en fordeling af troponintestresultater, for hvilke testen blev bestilt uden forskel i et bredere spektrum af patienter. Som vist skematisk krydser den kumulative sandsynlighedskurve (TNR) afgrænsningslinjen på et lavere punkt, hvilket indikerer en meget lavere klinisk specificitet. Manglerne ved troponintest er således stort set et problem med klinisk ræsonnement relateret til vilkårlig ordrepraksis og ikke et problem med analytisk upræcision.

figur 5

nyere troponinassays med høj følsomhed har været tilgængelige i Europa i årevis, og efterforskere der har foreslået nye måder at fortolke troponintestresultater på.12 nogle efterforskere har foreslået at bruge to skærepunkter: en på et højt niveau for at identificere patienter med ACS med en ret høj specificitet og et andet skærepunkt på et meget lavt niveau for at identificere patienter uden ACS med en ret høj følsomhed. Patienter med troponinniveauer mellem de to udskæringspunkter ville kræve yderligere observation, og de høje og lave udskæringspunkter ville muliggøre tidlig regel-ind-og udelukkelsesstrategier for mange patienter i akutafdelingen. Denne strategi er analog med, hvordan vi i øjeblikket bruger elektrokardiogrammer i akutafdelingen. Patienter med ST-højde (analogt med et højt skærepunkt) sendes til koronar intervention, mens patienter med normale eller næsten normale elektrokardiogrammer (analogt med et lavt skærepunkt) triages til behandlingsstrategier med lav risiko, og patienter med mellem elektrokardiografiske fund observeres og modtager yderligere test.13

en enkelt troponintest med et meget lavt skærepunkt kan være tilstrækkelig til at udelukke en ACS hos patienter med langvarig brystsmerter. For patienter med brystsmerter af kortere varighed kan en enkelt test på tidspunktet nul være for ufølsom, og en anden test 1 time senere er blevet foreslået for at forbedre den kliniske følsomhed. Hvis det andet troponinniveau er højere end det første (selvom begge er under det 99.percentil cut-point), kan deltaet bruges som en hurtig og følsom indikator for en ACS. Yderligere undersøgelse er nødvendig for at bestemme de bedste strategier til hurtig diagnose ved hjælp af de nyere troponinassays.

Sammenfattende er de nyere troponinassays et vidunder af moderne medicin. Forbedringer i troponinassays kræver nu forbedringer i vores kliniske ræsonnement. Nyere analyser med forbedret analytisk følsomhed vil sandsynligvis ikke ændre den falske positive rate. Forbedring af specificiteten af troponintest (nedsættelse af den falske positive rate) kan kun løses ved at implementere bedre testbestillingsprotokoller. Forbedret analytisk følsomhed af de nyere analyser vil muliggøre hurtigere og mere effektive regel-ind-og udelukkelsesstrategier. Nu hvor de nyere, mere analytisk følsomme troponinassays er tilgængelige i USA, klinikere bliver nødt til at genoverveje, hvordan de bestiller og fortolker troponintest. Større forståelse af analysens driftsegenskaber kan føre til mere passende ordrepraksis og forbedret diagnostisk nøjagtighed for patienter, der præsenterer med mistanke om akut MI.

1. Amsterdam EA, venger NK, Brindis RG, et al. 2014 Aha / ACC-retningslinje til behandling af patienter med akutte Koronarsyndromer, der ikke er ST-Elevation: en rapport fra American College of Cardiology / American Heart Association Task Force om retningslinjer for praksis. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e139-228.
2. Jarolim P. hjertetroponinassays med høj følsomhed i de kliniske laboratorier. Clin Chem Lab Med 2015; 53: 635-52.Phend C. Næste Generation Troponin Test godkendt af FDA (Medpage Today hjemmeside). 2017. Tilgængelig på: https://www.medpagetoday.com/cardiology/myocardialinfarction/62620. Adgang til 01/19/2017.
3. børste je, Kaul S, Krumholt HM. Troponin test for klinikere. J Am Coll Cardiol 2016;68: 2365-75.
4. børste JE. Videnskaben om medicinens kunst: En Guide til medicinsk ræsonnement. Manakin-Sabot, VA: Dementi Milestone Publishing, Inc.; 2015.Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, et al. Hjertespecifikke troponin I-niveauer for at forudsige risikoen for dødelighed hos patienter med akutte koronarsyndromer. N Eng J Med 1996; 335: 1342-9.
5. Ohman EM, Armstrong PV, Christenson RH, et al. Kardiale troponin T-niveauer for risikostratificering ved akut myokardisk iskæmi. GUSTO IIA efterforskere. N Eng J Med 1996; 335: 1333-41.Lindahl B, Diderholm E, Lagerkvist B, et al. Mekanismer bag den prognostiske værdi af troponin T ved ustabil koronararteriesygdom: en FRISC II-substudie. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 979-86.
6. I Morgen da, Antman EM, Tanasijevic M, et al. Cardiac troponin I til stratificering af tidlige resultater og effekten af enoksaparin i ustabil angina: en Timi-11b substudy. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-7.
7. Alpert JS, Thygesen K, Antman E, Bassand JP. Myokardieinfarkt omdefineret-et konsensusdokument fra Joint European Society of Cardiology / American College of Cardiology Committee til omdefinering af myokardieinfarkt. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 959-69.
8. Reichlin T, Hochholser m, Bassetti S, et al. Tidlig diagnose af myokardieinfarkt med følsomme kardiale troponinassays. N Engl J Med 2009;361: 858-67.
9. I Morgen DA. Klinikerens Guide til tidlige Udelukkelsesstrategier med Hjertetroponin med høj følsomhed. Cirkulation 2017; 135:1612-16.
10. børste je, mærke da, Acampora D, Chalmers B, Crackers FJ. Anvendelse af det indledende elektrokardiogram til at forudsige komplikationer på hospitalet af akut myokardieinfarkt. N Engl J Med 1985; 312: 1137-41.

kliniske emner: akutte Koronarsyndromer, hjertesvigt og kardiomyopatier, ACS og Hjertebiomarkører, akut hjertesvigt, hjertesvigt og Hjertebiomarkører

nøgleord: Troponin T, Troponin I, akut koronarsyndrom, diagnostiske Tests, rutine, aminosyresekvens, brystsmerter, kreatinkinase, MB-Form, elektrokardiografi, hjertesvigt, myokardieinfarkt, nyreinsufficiens, biologiske markører

< tilbage til opslag