abstrakt

reduktion af insulinlignende vækstfaktor (IGF) signalering er en af de bedst bevarede og karakteriserede mekanismer til at forlænge levetiden. Graviditetsassocieret plasmaprotein a (PAPP-A) er en udskilt metalloprotease, der øger IGF-tilgængeligheden ved at spalte IGF-bindende proteiner. PAPP-A-hæmning reducerer lokal IGF-signalering, begrænser progressionen af flere aldersrelaterede sygdomme og forlænger levetiden, men mekanismerne bag disse pleiotropiske virkninger forbliver ukendte. Her udviklede og udnyttede vi et PAPP-A neutraliserende antistof for at opdage, at voksenlivshæmning af denne protease reducerede kollagen og ekstracellulær matrice (ECM) genekspression i flere væv hos mus. Ved hjælp af knoglemarv til at udforske denne effekt identificerede vi mesenkymale stromaceller (MSC ‘ er) som kilden til PAPP-A og primære respondenter på PAPP-A-hæmning. Kortvarig behandling med anti-PAPP-A reduceret IGF-signalering i MSC ‘ er, ændret MSC-ekspression af kollagen/ECM og nedsat MSC-nummer. Dette påvirkede MSc-afhængige funktioner, faldende myelopoiesis og osteogenese. Vores data viser, at PAPP-A-hæmning reducerer aktiviteten og antallet af IGF-afhængige mesenkymale stamceller og deres differentierede afkom, og at denne reduktion fører til funktionelle ændringer på vævsniveau. MSC-lignende celler er til stede i stort set alle væv, og afvigende kollagen-og ECM-produktion fra mesenkymale celler driver aspekter af aldring og aldersrelaterede sygdomme, således kan dette være en mekanisme, hvormed PAPP-A-mangel forbedrer levetiden og healthspan.