Perspektiv fra Bobby Liaw , MD

CHICAGO — det randomiserede fase 3-ANNONCERINGSFORSØG kunne ikke bekræfte OS-fordelen ved at tilføje olaratumab til standard doksorubicin til patienter med avanceret bløddelssarkom, ifølge resultater præsenteret under plenarmødet på ASCO årsmøde.

undersøgelsesresultaterne syntes uforenelige med resultaterne af et fase 2-forsøg, der viste forbedret OS og PFS med olaratumab (Lartruvo, Eli Lilly), som modtog accelereret FDA-godkendelse i Oktober 2016 til brug i kombination med doksorubicin til behandling af voksne med bløddelssarkom. Olaratumab fortsatte med at modtage betingede, accelererede og fulde godkendelser i mere end 40 lande, før fase 3-undersøgelsesresultaterne førte til påbegyndelse af lægemidlets tilbagetrækning fra markedet for denne patientpopulation.

“sarkom har repræsenteret et område med stort udækket medicinsk behov,” Vilhelm D. Tap, MD, chef for sarcoma medical oncology service på Memorial Sloan Kettering Cancer Center, sagde under præsentationen. “I de sidste 5 år har der været en genopblussen af fase 3 kliniske forsøg med sarkom, herunder flere store førstelinjestudier, der sammenligner kombinationsterapier med doksorubicin. Ingen har vist overlegenhed.”

Doksorubicin tjener som den nuværende standard for pleje til patienter med metastatisk bløddelssarkom, blandt hvilke median OS varierer fra 14 måneder til 19 måneder. Olaratumab, et fuldt humant immunglobin G klasse 1 monoklonalt antistof rettet mod pdgfr-alfa, viste antitumoraktivitet alene og med doksorubicin i human sarkomksenograft modeller.

kombinationen viste overlegen PFS og OS (26,5 måneder vs. 14,7 måneder; stratificeret HR = 0,46; 95% CI, 0,3-0,71) sammenlignet med doksorubicin og placebo blandt 129 patienter i fase 2-studiet.

i fase 3-undersøgelsen for at bekræfte OS-fordelen tildelte forskere tilfældigt 509 patienter (medianalder, 57 år; 41.8% mænd) med lokalt fremskreden eller metastatisk bløddelssarkom til så mange som otte 21-dages cyklusser af doksorubicin (75 mg/m2 på dag 1) med enten olaratumab (20 mg/kg på dag 1 og 8 i cyklus 1, 15 mg/kg på dag 1 og 8 i efterfølgende cyklusser; n = 258) eller placebo (n = 251).

behandling med olaratumab eller placebo fortsatte indtil sygdomsprogression.

næsten halvdelen af patienterne i undersøgelsen (46%) havde leiomyosarkom, mens 17, 9% Havde liposarkom, 12, 6% havde pleomorf sarkom og 23, 6% havde andre undertyper. Forskere stratificeret randomisering ved histologi, tidligere systemisk terapi ECOG performance score og geografisk område.

OS i intent-to-treat-populationen og / eller leiomyosarkom-undergruppen af denne population tjente som det primære endepunkt. Undersøgelsen ville blive betragtet som positiv, hvis begge endepunkter blev opfyldt. Sekundære endepunkter omfattede PFS, objektiv responsrate, sikkerhed og farmakokinetik.

studiet opfyldte ikke dets primære endepunkt med median OS på 20,4 måneder i olaratumab-armen og 19,7 måneder i placebo-armen (HR = 1,05; 95% CI, 0,84-1.3) i intent-to-treat-populationen og 21,6 måneder mod 21,9 måneder i leiomyosarkom-undergruppen (HR = 0,95; 95% CI, 0,69-1,31).

patienter, der fik olaratumab vs. placebo, udviste kortere median PFS i både intent-to-treat-gruppen (5,4 måneder vs. 6,8 måneder; HR = 1,23; 95% CI, 1,01-1,5) og leiomyosarkom-undergruppen (4,3 måneder vs. 6,9 måneder; HR = 1,22; 95% CI, 0,92-1,63). ORR var også lavere med olaratumab vs. placebo i begge grupper (intent-to-treat, 14% vs. 18, 3%; leiomyosarcoma delmængde, 13, 4% vs. 22, 6%).

olaratumab-og placebogrupperne viste lignende bivirkninger, herunder neutropeni (enhver grad, 55,3% vs. 57,8%; grad 3 eller højere, 46,3% vs. 49%), kvalme (enhver grad, 59,5% vs. 66,7%; grad 3 eller højere, 2,7% vs. 2,4%) og anæmi (enhver grad, 42,8% vs. 45,4%; grad 3 eller højere, 13,6% vs. 12,4%).

“Lilly var overrasket og skuffet over, at Lartruvo ikke forbedrede overlevelsen for patienter med avanceret bløddelssarkom i denne undersøgelse,” Anne hvid, præsident for Lilly Oncology hos Eli Lilly og Co., sagde i en erklæring offentliggjort på selskabets hjemmeside. “Lilly er forpligtet til at hjælpe mennesker, der har bløddelssarkom, og vi vil omhyggeligt studere de detaljerede data i et forsøg på bedre at forstå de forskellige resultater mellem de to forsøg. Vi er taknemmelige for de patienter og læger, der har deltaget i ANNOUNCE-undersøgelsen.”

Tap sagde, at Fase 2-undersøgelsen kan have haft forskellige resultater på grund af dens lille stikprøvestørrelse og subtype-specifikke behandlinger, der kan have påvirket OS-satser. “var et velkontrolleret og gennemført fase 3-forsøg, der ikke opfyldte dets OS primære endepunkt i alle bløddelssarkomhistologier eller leiomyosarkompopulationen,” sagde Tap. “Efter dataudlæsning anbefalede forsøgssponsoren og de globale reguleringsorganer, at ingen nye patienter starter olaratumab. Tilbagetrækning af olaratumab er allerede i gang.”- af John Derosier

Reference:

tryk på VD, et al. Abstrakt LBA3. Præsenteret på: Asco årsmøde; 31. maj-4. juni 2019; Chicago.

oplysninger: Tap rapporterer om aktieejerskab i Atropos Pharmaceuticals og Certis Oncology Solutions og konsulent/rådgivende roller med og/eller forskningsmidler fra Agios, BioAtla, Blueprint Medicines, Daiichi Sankyo, Deciphera, Eisai, Eli Lilly, EMD Serono, Glasosmithkline, immun Design, Janssen, Oncology Oncology, Nonocell, Novartis, Pharmaceuticals og TRACON Pharmaceuticals. Se abstraktet for alle andre forfatteres relevante økonomiske oplysninger.