Jeg har længe undret mig over MammaPrint, og hvorfor det er så under-brugt i USA. Dette molekylære værktøj, en 70-gen brystkræfttest af Agendia, forudsiger chancerne for en tumor i det tidlige stadium. MammaPrint er blevet markedsført siden 2005. Det modtog sin første FDA-godkendelse i 2007. Endnu få amerikanske onkologer bestiller denne test.ideen bag MammaPrint – og dens hovedkonkurrent, Oncotypedks-er at skåne tidligt stadium brystkræftpatienter toksiciteten og omkostningerne ved unødvendig behandling. Hvis testen er nøjagtig, skal en person med brystkræft og en lavrisikoscore være i stand til at undgå kemoterapi uden at gå på kompromis med hendes overlevelseschancer. En af disse tests, som måler genekspression i tumorer, kan erstatte eller supplere traditionel klinisk vurdering af risikoen for gentagelse.

på denne uges årlige møde i American Association for Cancer Research (Aacr) i ny Orleans præsenterede efterforskere nye data om MammaPrint fra MINDACT-forsøget. Den store, prospektive og multicenterundersøgelse baseret i Europa involverer næsten 6.700 kvinder med tidlig brystkræft, der registrerede mellem 2007 og 2011 på 111 faciliteter i 9 lande. MINDACT undersøger, hvor godt MammaPrint RNA “signatur” bestemmer, om en tumor vil komme tilbage.

det vigtigste fund er indtil videre, at brystkræftpatienter i det tidlige stadium med lav risiko mammaprint-risikoresultater klarer sig godt, uanset om de får kemoterapi eller ej. Med en median opfølgning på 5 år overstiger deres metastasefri overlevelse 94%.

afhentningen, som præsenteret af Dr. Martine Piccart, en belgisk onkolog, er, at for de fleste kvinder med MammaPrint-resultat med lav risiko, er der ingen ulempe ved at springe over kemoterapi. Og der er en upside, understregede hun: færre komplikationer på grund af behandling, såsom sekundære maligniteter, herunder leukæmi, og hjertesvigt, nævnte hun, og lavere omkostninger.

MammaPrint har potentialet til at reducere behandlingstoksicitet og udgifter for millioner af kvinder, der modtager invasive brystkræftdiagnoser i et tidligt stadium over hele kloden hvert år.

“det, jeg finder spændende, er, at dette tillader de-eskalering af behandlingen,” fortalte Piccart mig i en samtale. “I onkologi er det så nemt at tilføje stoffer og stoffer og stoffer.”Tidligere kunne vi ikke fortælle, hvilke brystkræftpatienter der ville klare sig rigtig godt efter operationen. “Nogle kan bare behandles med simpel terapi eller slet ikke behandles,” sagde hun. “Med disse oplysninger behøver vi ikke at ordinere så meget.”

den vigtigste advarsel er, at median opfølgning kun er 5 år; MINDACT er en ung undersøgelse.

alligevel opmuntres jeg af disse tidlige resultater og er overbevist om, at MammaPrint er et nyttigt værktøj. Det bør forbedres i sin forudsigelige evne over tid, da MINDACT-dataene modnes. MammaPrint kunne informere beslutninger om hundreder af tusinder af patienter med brystkræft i tidligt stadium i USA og millioner globalt, hvert år. Potentialet for at reducere overbehandling hos kvinder med en lav chance for gentagelse, som kemo sandsynligvis ikke vil være til gavn for, er enormt.det andet problem, eller elephant-in-the-room, er, hvordan MammaPrint stakke op mod Oncotypedks, en anden gen signatur assay for tidlig fase brystkræft fremstillet af Genomic Health. Er ikke FDA-godkendt, men er mere populær her i USA, og er også blevet godkendt af NHS i England. I det sidste årti er læger her blevet bekendt med det; mange og måske de fleste brystkræftspecialister bruger denne test og er for det meste komfortable med at holde tilbage på kemoterapi hos patienter med Onkotype-score med lav risiko.

i publicerede resultater af Tailorks-studiet er opfølgningen for Oncotypedks tilsvarende kort med en median opfølgning på 5 år. Så denne begrænsning er lige mellem de to. Der er ingen klar sammenligning mellem MammaPrint og Oncotypedks, og det vil sandsynligvis aldrig være, fordi det er usandsynligt, at de involverede virksomheder eller forskere vil gennemføre et sammenlignende forsøg. Oncotypedks har et snævrere anvendelsesområde.

omkostningerne ved MammaPrint og Oncotypedks er ens i området fra $3.000 til $4000. Begge er dækket af Medicare og nogle private forsikringer, afhængigt af om individets brystkræft matcher testens indikation.

MINDACT er en vigtig undersøgelse, fordi bevis fra et prospektivt forsøg med MammaPrint har manglet. Det involverer en repræsentativ gruppe af brystkræftpatienter, kvinder, der typisk ville være kandidater til kemoterapi efter operationen. Medianalderen for patienter, der blev tilmeldt som forsøgspersoner, var 55 år; 80% havde node-negativ sygdom; 88% var er+; 58% havde små (T1) tumorer. Undersøgelsen omfatter invasive tumorer, der involverer op til tre positive lymfeknuder (inklusive ingen knuder), østrogenreceptor (er) positive og negative tilfælde og Her2 positive og negative tilfælde.

Piccart talte entusiastisk om, hvor meget information der vil komme fra MINDACT-forsøget, som er organiseret og finansieret af Den Europæiske Organisation for forskning og behandling af kræft (EORTC). Anden støtte kommer fra Breast International Group (BIG) og Agendia (Irvine, CA og Amsterdam). Den prospektive undersøgelse involverer 6.693 kvinder med invasiv brystkræft og op til tre positive lymfeknuder.

“det er fantastisk,” fortalte hun mig. “Vi har en biobank fra starten,” sagde hun. “Der er meget mere end 70-gen-signaturen. Vi har fulde genekspressionsprofiler på 30.000 gener fra alle de primære tumorer. Vi har også blodprøver. Potentialet for MINDACT til at fortælle os en masse vigtige ting i de kommende år er meget stort, ” hun sagde. “Vi kan se på immunsignaturer og andre ting, ting vi ikke ved om endnu.”

det bemærkes, at nogle få lavrisikopatienter-efter både kliniske og genetiske kriterier – kom tilbage inden for fem år, fortalte Piccart mig. “De to procent af kvinder med tilsyneladende lavrisikosygdom, der kom tilbage, kan vi se på dem og se, hvorfor de kom tilbage,” sagde Piccart.

Oncotypedks, et 21-genassay, er blevet etableret som en forudsigelse kun for østrogenreceptor (er) positive, node negative tilfælde. (Der er en separat Oncotypedks for DCIS.) MammaPrint dækker derimod en bredere vifte af invasive brystkræfttyper med op til tre positive lymfeknuder i armhulen, er-positive og negative tilfælde og Her2-positive og negative tilfælde.

i begyndelsen af 2002 rapporterede forskere om 70-genet MammaPrint assay i Nature og NEJM. De kiggede på 295 frosne brystkræftprøver ved hjælp af en mikroarray-metode og skelnede derefter to grupper ved deres RNA-signaturer for lav eller høj risiko for gentagelse. Efterforskerne og virksomheden rapporterede opfølgning på AACR-mødet i 2009 og i et tidsskrift, Breast Cancer Research and Treatment, at MammaPrint-resultaterne holdt op over 15 til 25 år. Men det var en retrospektiv analyse og begrænset af brugen af frosne prøver. De fleste tumorer, efter operationen, opbevares efter formalinfiksering og indlejring i paraffin.

siden da har Agendia udviklet MammaPrint til brug i faste tumorprøver. I Februar 2015 udvidede FDA sin godkendelse af MammaPrint til at dække denne metode.

i den aktuelle rapport vurderede forskere 6.693 brystkræft ved hjælp af MammaPrint og også med et standardiseret klinisk vurderingsværktøj kaldet adjuvans! Online. Baseret på de kliniske og “genetiske” profiler delte de patienterne i, hvad der udgør tre grupper: 2.745 med lav risiko (ved klinisk og genetisk evaluering); 1.806 med høj risiko (også efter begge kriterier); og uoverensstemmende (to grupper: 1.550 med en lav klinisk risiko for tilbagefald, men en højrisiko MammaPrint; og 592 med en relativt høj klinisk risiko, men en lavrisiko MammaPrint score).

dem med uoverensstemmende resultater blev randomiseret til at modtage kemoterapi (med et af to regimer) eller ej. Ikke overraskende gjorde de 2.745 kvinder med tumorer, der var lav risiko ved begge kriterier, godt uden kemoterapi, med metastasefri overlevelse ved 5 år nærmer sig 98%. Brystkræftpatienter med højrisikokriterier, alle, der fik kemoterapi, havde metastasefri overlevelse over 90%.

de vigtigste resultater var to. Blandt kvinder med lave MammaPrint – score, men høj klinisk risiko – som ikke fik kemoterapi-var metastasefri overlevelse 94,7%. Samlet set gjorde kemoterapi i de uoverensstemmende grupper ikke nogen forskel, som rapporteret, inden for den undersøgte tidsramme: metastasefri overlevelse varierede fra 94, 4 til 95, 9% uden og med kemoterapi.

“dette ville oversætte til en meget, meget beskeden absolut fordel, der ikke ville retfærdiggøre brugen af kemoterapi,” sagde Piccart på plenarmødet.

i en nylig JCO-artikel gennemgik et panel af onkologer netop dette problem: biomarkører til at guide beslutninger for adjuverende terapi i tidligt stadium, invasiv brystkræft. Retningslinjeforfatterne, med 12 ud af 13 medlemmer med base i USA, sagde “ja” til Oncotypedks, men “nej” til MammaPrint. (Det er lidt forenklet; JCO-papiret er fyldt med kvalifikationer, udover en ansvarsfraskrivelse.) De skrev: “panelet afventer resultater af den prospektivt udførte MINDACT (Microarray i Node-negativ og 1 til 3 positiv lymfeknude sygdom kan undgå kemoterapi; ClinicalTrials.gov identifikator: nct00433589) undersøgelse, som vil afklare disse områder.”

nu hvor disse resultater fra et prospektivt, randomiseret forsøg med at bruge MammaPrint-resultater er ude, og bestemt når de formelt offentliggøres, tror jeg, at panelet skal revurdere sine anbefalinger.

MammaPrint blev opfundet af Laura van ‘t Veer, ph.d. og ren Kris Bernards, ph. d. ved Det Nederlandske Kræftinstitut i Amsterdam for 15 år siden. Van ‘t Veer, en molekylær patolog, er siden flyttet til University of California, San Francisco, hvor hun er professor i laboratoriemedicin. Hun er medstifter og chief research officer i Agendia. Bernards, der var medstifter af Agendia og er chief scientific officer, leder divisionen for Molekylær carcinogenese ved Det Hollandske Kræftinstitut og leder et SU2C videnskabeligt forskerteam.

Jeg spurgte Piccart om sammenligningen af MammaPrint med Oncotypedks. “Nå, jeg tror, de er begge nyttige tests,” sagde hun. “Det, der er vigtigt, er, at kvinder har en af disse gensignaturer.”