Udgivet: maj 1999

bivirkninger ved langtidsvirkende Beta-agonister

ordinerende opdatering 18: 24-28
maj 1999

Dr. D. Robin Taylor, lektor i Medicin, University of Otago Medical School, Dunedin

der har været lejlighedsvise rapporter om forværring af astma efter påbegyndelsen af en langtidsvirkende beta-agonist (Serevent, Foradil, oksis). Flere mekanismer skal overvejes for at forklare sådanne reaktioner, herunder paradoksal bronkospasme, øget bronkial respons og tolerance, men ingen af disse er blevet identificeret i prospektive undersøgelser. Udøvere, der bruger langtidsvirkende beta-agonister, skal være opmærksomme på muligheden for sådanne sporadiske bivirkninger. Omhyggelig overvågning af patienter anbefales, især i de første seks uger af behandlingen.de langtidsvirkende beta-agonister salmeterol (Serevent) og eformoterolfumarat (Foradil) blev introduceret på et tidspunkt med øget bekymring for sikkerheden af beta-agonistlægemidler. Kliniske og epidemiologiske data fra Danmark havde gjort opmærksom på en sammenhæng mellem regelmæssig brug af fenoterol og dårligere kontrol med astma og øget risiko for dødelighed fra astma.1,2 på det tidspunkt var der utilstrækkelige data til at vide, om de langtidsvirkende midler ville opføre sig på samme måde. Disse bekymringer fik Det Rådgivende Udvalg for Lægemiddelvurdering til at anbefale, at disse nye langtidsvirkende stoffer indgår i programmet for intensiv overvågning af lægemidler (IMMP).

nedsat astmakontrol mulig med langtidsvirkende beta-agonister

blandt tidlige rapporter om bivirkninger var der to, hvor patienterne, mens de var på salmeterol, ikke fik deres normale gunstige respons på deres sædvanlige relievers (salbutamol / ipratropium). I den første oplevede en 37-årig mand øgede astmasymptomer efter brug af inhaleret salbutamol (MDI) siden påbegyndelse af regelmæssig salmeterol. Dette blev objektivt bekræftet ved hjælp af spirometri: faldet efter salbutamol (forstøvet) i FEV1 var 10%. I det andet tilfælde udviklede en 30-årig kvinde “resistens” over for bronchodilatorvirkningerne af både salbutamol og ipratropium (MDI og forstøvet) inden for 5 dage efter påbegyndelse af salmeterol. Rapporterne fortjener kommentarer og opmærksomhed.

mulige mekanismer: paradoksal bronkospasme, øget bronkial respons eller tolerance

Der er gjort forsøg på at forklare sådanne sporadiske bivirkninger. En mulig årsag er paradoksal bronkospasme. Dette fænomen kan forekomme i forbindelse med al inhaleret medicin, og dets forekomst siges at være så høj som 4% af forsøgspersonerne.3 et fald efter indånding i FEV1 ledsaget af hoste og hvæsende vejrtrækning ser ud til at være relateret til hjælpestoffernes fysiske egenskaber snarere end selve lægemidlet. I en tidligere rapport om seks sådanne sager, Vilkinson et al. sammenlignede øjeblikkelige ændringer i FEV1, når salmeterol blev givet enten af doseringsdosisinhalator eller af Diskhaler.4 Der opstod ingen bivirkninger, når salmeterol blev administreret af Diskhaler. Forfatterne konkluderede, at patienter, der oplever paradoksal bronkospasme, bør bruge en tørpulveranordning. Imidlertid, et spørgsmål, der forbliver ubesvaret, er, hvorfor sådanne paradoksale svar måske er opstået i disse tilfælde. Det er usædvanligt, når man bruger forstøvet lægemiddelbehandling. Derudover er det ikke klart, hvorfor dette ville ske kort efter påbegyndelse af behandling med de langtidsvirkende bronkodilatatorer, når det ikke tidligere var blevet bemærket. Balancen af beviser er, at mens regelmæssige langtidsvirkende beta-agonister ikke forbedrer bronchial hyperresponsivitet (BHR) hos de fleste patienter, kan muligheden for øget BHR, der forekommer i individuelle tilfælde som følge af stofbrug, ikke udelukkes.

disse tilfælde rejser også det vigtigere spørgsmål om tolerance. Tolerance indebærer, at reaktionen på supplerende kortvirkende beta-agonistbrug ved regelmæssig eller høj dosis kan være stump eller fraværende. To aspekter kræver overvejelse:

1. Tolerance over for bronchodilator-handlinger af kortvirkende beta-agonister (brugt som “relievers”), når langtidsvirkende beta-agonister inhaleres regelmæssigt.
   dette er blevet undersøgt i mange af de langsigtede undersøgelser af effekten og sikkerheden af disse lægemidler, og der er ikke bemærket nogen klare tegn på bronchodilatortolerance.5-7 under mere strengt kontrollerede forhold dæmpes imidlertid forbedring af lungefunktionen efter brug af salbutamol, når salmeterol anvendes regelmæssigt.8 i praksis er spørgsmålet sandsynligvis kun vigtigt under omstændigheder med et akut astmaanfald, men kontrollerede undersøgelser er ikke udført.Tolerance over for de beskyttende virkninger af kortvirkende beta-agonister, f.eks. mod motion eller allergenudfordringer.
   igen er dette fænomen kun blevet observeret i eksperimentelle undersøgelser.9 dets relevans i den daglige kontrol af astma er ikke klar. Indirekte beviser fra en stor placebokontrolleret undersøgelse viste, at bronkodilatatorbehovet blandt 165 astmatikere under eksacerbationer af astma ikke blev øget, når patienter tog regelmæssig salmeterol sammenlignet med placebo.10

sjældne tilfælde af åndedrætsstop rapporteret i UK

efter introduktionen af salmeterol i Det Forenede Kongerige blev der rapporteret om tre tilfælde af åndedrætsstop, der opstod kort efter, at patienterne var begyndt på lægemidlet.11 samtidig rapporterede Det Forenede Kongeriges Udvalg for Lægemiddelsikkerhed 26 tilfælde af forværring af astma kort efter indførelsen af langtidsvirkende beta-agonister.12 tilbagetrækning af lægemidlet resulterede i forbedring. Sådanne begivenheder synes ligesom de tilfælde, der er registreret i Danmark, at være sporadiske og sjældne, men giver ikke desto mindre anledning til bekymring. De ser ud til at følge et mønster, men egner sig ikke let til forklaring hverken med hensyn til paradoksal bronkospasme eller fremkomsten af tolerance.

for nylig har en epidemiologisk undersøgelse givet sikkerhed for, at introduktionen af den langtidsvirkende beta-agonist salmeterol ikke har været forbundet med en stigning i episoder med næsten dødelig astma.13 disse epidemiologiske data opvejer betænkeligheder, der kan være opstået som følge af individuelle sagsrapporter.

Overvåg patienter i løbet af de første seks uger af behandlingen

langtidsvirkende beta-agonister er effektive midler til at kontrollere symptomerne på bronchial astma hos de fleste patienter. PHARMAC subsidierer i øjeblikket deres anvendelse til patienter med symptomatisk moderat til svær og ofte ustabil sygdom (særlig myndighed nødvendig14).

udøvere bør være opmærksomme på potentialet for forringelse af astmakontrol efter deres introduktion, omend sjældent. Dette sker ofte inden for de første seks uger af behandlingen, og derfor anbefales omhyggelig overvågning af patienter på dette tidspunkt. Overvågning af spidsstrømmen, i det mindste på kort sigt, bør tilskyndes. Patienter bør rådes til at søge råd, hvis de oplever en manglende fordel ved at bruge reliever medicin.

overholdelse af inhalerede steroider – hvilket kan være mindre, hvis den langtidsvirkende beta-agonist oprindeligt forbedrer symptomerne-bør understreges. Det langtidsvirkende middel bør trækkes tilbage i tilfælde af forværret astmakontrol i mangel af andre forklaringer på de uønskede kliniske hændelser.

korrespondance til Dr. Dr. Taylor, lektor i Medicin, Institut for Medicin, University of Otago Medical School, Postboks 913, Dunedin telefon 03 474 0999, Faks 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regelmæssig inhaleret beta-agonistbehandling i bronchial astma. Lancet 1990; 336: 1391-6. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. Slutningen af den danske astma-dødelighedsepidemi. Lancet 1995; 345: 41-4. Yarbrough J, Mansfield L, Ting S. målt dosis induceret bronkospasme hos astmatiske patienter. Ann Allergi 1985; 55:25-7. Jørgen Jørgensen, Jørgen Jørgensen, Jørgen Jørgensen, Jørgen Jørgensen, Jørgen Jørgensen, Jørgen Jørgensen, et al. Paradoksal bronchokonstriktion hos astmatiske patienter efter salmeterol ved inhalator med afmålt dosis. BMJ 1992; 305: 931-2.
2. Tattersfield AE. Klinisk farmakologi af langtidsvirkende beta-receptoragonister. Biovidenskab 1993; 52: 2161-9.
3. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, SM, Southern DL, Kemp JP, et al. En sammenligning af salmeterol med albuterol til behandling af mild til moderat astma. N Engl J Med 1992; 327: 1420-5.han er en af de mest kendte i verden. Som vedligeholdelsesbehandling sammenlignet med albuterol hos patienter med astma. JAMA 1994; 271: 1412-6.
4. Lund A, Lund BJ. Bronchodilator-underfølsomhed over for salbutamol efter to gange daglig salmeterol hos astmatiske patienter. Lancet 1995; 346: 201-6.
5. Cockcroft DV, Svystun VA. Funktionel antagonisme: tolerance produceret af inhalerede beta2-agonister. Brystkasse 1996; 51: 1051-6.
6. Taylor DR, by GI, Herbison GP, et al. Astma kontrol under langvarig behandling med regelmæssig inhaleret salbutamol og salmeterol.Brystkasse 1998; 53: 744-52. Clark CE, Ferguson AD, Siddorn JA. Åndedrætsstop hos unge astmatikere på salmeterol. Respir Med 1993; 87: 227-8.
7. Anon. Salmeterol (Serevent) Curr Probl 1991 Nr.31. C, Crossland L, Finnerty J, Crane J, et al. Case-kontrol undersøgelse af salmeterol og næsten fatale astmaanfald. Brystkasse 1998; 53: 7-13. lægemiddelplan, April 1999, pg.152-3.