resultaterne var interessante, men ikke særlig slående for Skinner—indtil hans team testede DDT, et pesticid, der blev brugt bredt i USA, før det blev forbudt i 1970 ‘ erne på grund af dets indvirkning på fuglepopulationer og bekymringer for, at det kunne skade menneskers sundhed. Igen havde rotter, hvis mødre eller bedstemødre var blevet udsat for kemikaliet, normal kropsstørrelse. “Men ved F3 havde 50 procent af befolkningen, både mandlige og kvindelige, fedme,” minder Skinner om. “Vi sagde,” Hold da op, det her er en stor aftale.'”3

Skinners tanker vendte sig mod den dramatiske stigning i fedme blandt amerikanske voksne i løbet af de sidste par årtier; i øjeblikket er mere end en tredjedel af amerikanske voksne overvægtige. “Mit gæt er, at der sandsynligvis ikke er en kvinde, der var gravid i 1950′ erne, som ikke blev udsat for DDT,” siger han. “Da vi begyndte at se de overvægtige dyr, klikkede det. . . . Måske havde disse eksponeringer fra 1950 ‘ erne noget at gøre med nutidens menneskelige situation.”

i stigende grad finder vi, at miljøeksponeringer for kemikalier kan være en under-anerkendt tredje faktor i epidemien.- Leonardo Trasande,
University School of Medicine

hans ide er helt spekulativ, og Skinner er hurtig til at påpege, at der ikke er nogen direkte beviser for, at forfædres pesticideksponeringer forårsager vægtøgning i fremtidige generationer af mennesker. Men tanken om, at kemikalier i miljøet konspirerer for at gøre os modtagelige for fedme, vinder trækkraft. I det sidste årti har forskere identificeret snesevis af kemikalier, der kan forårsage fedme hos dyr eller metabolisk forstyrrelse på cellulært niveau. Og observationsundersøgelser hos mennesker har antydet en sammenhæng mellem miljøkemiske eksponeringer og større kropsmasseindeks (BMI).

“Dette er ikke for at minimere kost og fysisk aktivitet; de er stadig de førende årsager til fedmeepidemien,” siger Leonardo Trasande fra NYU School of Medicine. “Det er bare, at vi i stigende grad finder ud af, at miljøeksponeringer for kemikalier kan være en undergenkendt tredje faktor i epidemien.”

introduktion af obesogener

i begyndelsen af 2000 ‘ erne var Bruce Blumberg fra University of California, Irvine, på et møde i Japan, da han hørte en tale om tributyltin (TBT), et kemikalie, der blev brugt i marine maling for at forhindre organismer i at vokse på skibets skrog. Blumberg studerer hormonforstyrrende stoffer, og hans gruppe kiggede på, om visse kemikalier, herunder TBT, kunne aktivere en nuklear hormonreceptor kaldet steroid og fremmedhad receptor; blandt andet er det vigtigt for lægemiddelmetabolisme. Præsentationen beskrev, hvordan TBT kunne forårsage køn vending i fisk, og Blumberg spekulerede på, hvad TBT nøjagtigt gjorde.Blumberg bad sit team derhjemme i Californien om at teste TBT på hele sin samling af nukleare hormonreceptorer in vitro. Gruppen fandt, at forbindelsen aktiverede en fedtsyrereceptor kaldet PPARy.4 ” Der er kun en måde, du kan gå med disse data,” siger Blumberg. “Denne receptor er hovedregulatoren for fedtcelleudvikling.”Forskerne fortsatte med at vise,at TBT kan anspore adipocytprecursorer til at differentiere til fedtceller in vitro, 4 at levende frøer udsat for det udvikler fedtaflejringer omkring deres gonader, og at mus udsat for tbt i utero har større fedtbutikker som voksne. Generationer af de udsatte dyrs afkom er også tilbøjelige til øget fedme.

i en gennemgang fra 2006 opfandt Blumberg og UC Irvine-kollegaen Feliks gr Larsn en ny betegnelse for sådanne miljøkemikalier forbundet med fedtforøgelse: obesogener.5 selvom Blumbergs arbejde ikke var det første, der implicerede sådanne stoffer i fedme, definerede udtrykket obesogen en ny undersøgelseslinje, der satte spørgsmålstegn ved den strenge kalorier-i-kalorier-ud-dogme om vægtregulering. “Det tager bare nogen at sige noget, der fanger folks opmærksomhed,” siger Jerry Heindel, en videnskabelig programadministrator ved National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), der havde presset på for agenturet at prioritere obesogenforskning. “Når det er sagt, er der disse kemikalier, vi kalder obesogener, der fangede folks opmærksomhed.”

” indtil disse nye miljømæssige faktorer til fedme kom rundt, troede de fleste, at fedme kom fra en energibalance: spiser for meget eller bruger for lidt,” er enig De-Kun Li, en epidemiolog ved Kaiser Permanente i Oakland, Californien. Selvom ingen benægter, at mad og motion er afgørende for kropsvægt, er de ikke alt, siger han. Et lille, men voksende antal forskere er nu overbevist om, at kemiske eksponeringer—især dem, der rod med hormonelle veje—gør menneskekroppen modtagelig for fedme i lyset af moderne, taljeudfordrende livsstil.

hvordan obesogener virker

FEDTFAKTORER: Obesogener, såsom det omfattende undersøgte fungicid tributyltin (TBT), kan virke på forskellige måder for at fremme fedtopbevaring og fedtvævsproduktion, ofte ved at forstyrre hormonel signalering.ikke længe efter, at Blumberg og hans kolleger offentliggjorde deres første arbejde med TBT ‘ s aktivering af PPARy, begyndte specialist i endokrine lidelser Rob Sargis et stipendium ved University of Chicago for at studere metabolisk sygdom. Sargis spekulerede på, om obesogener også kunne virke gennem andre hormonelle veje. Især har læger længe vidst, at for meget cortisol—et glukokortikoidhormon, der reagerer på stress—kan forårsage en tilstand kaldet Cushings syndrom, som kan involvere diabetes, vægtøgning og endda fedme. Kunne miljømæssige hormonforstyrrende stoffer forårsage fedme og metaboliske problemer gennem glukokortikoid signalering, også?Sargis og hans samarbejdspartnere besluttede at screene for forbindelser, der kunne forstyrre glukokortikoidsignalering i fedtcellekulturer. To pesticider, endrin og tolylfluanid. Hver forbindelse aktiverede glukokortikoidreceptoren og fremmede fedtcelledifferentiering og lipidakkumulering.6 “Vi vidste, at vi var på noget,” siger Sargis. “Spørgsmålet var, hvad var den molekylære mekanisme?”

de startede med insulinsignalering i betragtning af Sargis interesse for stofskifte og glukokortikoiders kendte evne til at forstyrre denne glukoseregulerende vej. Yderligere eksperimenter afslørede, at tolylfluanid fastklemte normal insulinsignalering ved at nedregulere et medlem af insulinsignalkaskaden. Dette fik cellerne til at blive resistente over for hormonet.7 ” vi opdagede denne specifikke defekt, som fortalte os, at det ikke var åbenlyst toksicitet, men en specifik forstyrrelse i cellesignalering,” siger Sargis. Og tidligere i år viste Sargis ‘ team, at mus fodret med tolylfluanid blev insulinresistente og fik vægt og fedtmasse.8

og igen og igen: mus udsat for TBT ender med fedtaflejringer i leveren og testiklerne og større fedtmasse i hele kroppen. Disse effekter kan fortsætte gennem generationer, formodentlig via epigenetiske mekanismer.
Se fuld infografik: I mellemtiden har Blumberg og andre fortsat med at hash ud, hvordan obesogen forstyrrelse af endokrin signalering bidrager til fedtopbevaring, produktion af fedtceller og samlet metabolisk dysfunktion. Blumberg og hans kolleger har for eksempel vist, at i mus, der udsættes for hormonforstyrrende TBT i utero, bliver knoglemarv-og fedtvæv– afledte mesenkymale stamceller fedtceller (i modsætning til knogler, brusk eller muskler) i langt større antal end de tilsvarende celler i ubehandlede mus. Senest fandt Blumberg, at når udsatte dyr fodres med en fedtholdig diæt, bliver de federe hurtigere (resultaterne er endnu ikke offentliggjort). “De håndterer kalorier forskelligt, og det er det, vi altid troede.”

forskere har vist hos mus og in vitro,at eksponering for et flammehæmmende middel (2,2′, 4, 4′-tetrabromineret diphenylether eller BDE-47) eller et fungicid (triflumisol) også samler fedtvæv, og kemikalierne gør det via PPARy-aktivering, ligesom TBT. Og andre hold har produceret bevis for, at phthalater, der anvendes i plast, ansporer fedtcelleproduktion i cellekultur og hos dyr ved også at aktivere PPARy. Hormonforstyrrende stoffer, der fungerer som østrogenimimer, kan også prædisponere dyr for fedme. Tag for eksempel BPA, som binder til østrogenreceptorer. Ligesom med eksponering for andre obesogener kan BPA givet til mus under graviditet føre til federe afkom. En metabolit af BPA, kaldet BPA-G, forårsager lipidakkumulering og ekspression af fedtcelledifferentieringsmarkører i kulturer af både mus og humane adipocytprecursorer.

ud over at forstyrre cellesignalering ser nogle obesogener ud til at efterlade specifikke, langvarige epigenetiske mærker på cellernes DNA. Skinner har for eksempel fundet, at methyleringsprofilen for en rotte udsat for DDT er forskellig fra den for en udsat for plastforbindelser. Selvom Skinner stadig arbejder på de funktionelle konsekvenser af sådanne epimutationer, kan de tjene som vejskilte til at identificere veje forstyrret af kemikalierne. Og mere forskning kan føre til pålidelige biomarkører for eksponering baseret på methyleringssignaturer, tilføjer Skinner. “Anvendelsen af det, vi finder i gnavermodeller, ville være et betydeligt fremskridt for sundhedsvæsenet.”

det humane evidens

Eksponeringskontrol

da data akkumuleres om virkningerne af obesogener in vitro og i dyremodeller, er spørgsmålet om, hvordan disse forbindelser påvirker mennesker, stort set ubesvaret, hvilket betyder, at regulatorer har få kliniske data at fortsætte, når de bestemmer acceptable eksponeringsniveauer for kemikalierne. “Der vil altid være en vis usikkerhed,” siger Leonardo Trasande fra University of Medicine. “Og vi beskæftiger os med usikkerhed i alle aspekter af menneskeliv og politik. Spørgsmålet er: hvad er tærsklen til at handle?”

for pesticider er der en ret standardproces, hvorved US Environmental Protection Agency (EPA) måler dyretoksicitet, estimerer forventede menneskelige eksponeringer for at afgøre, om kemikalierne skal begrænses eller forbydes, og derefter handler på disse vurderinger. Men for titusinder af andre forbindelser er stien mindre klar og fører ofte ingen steder.

næste år vil giftige stoffer Control Act (TSCA)—den vigtigste lov, der regulerer kemikalier, der findes i andre produkter end pesticider, fødevarer og kosmetik—nå den modne alder på 40 år. “Loven er gammel og forældet,” siger Richard Denison, den ledende seniorforsker ved Miljøforsvarsfonden. “Det har ikke holdt trit med videnskaben.”

TSCA placerer mest kemisk regulering i EPA ‘ s hænder, selvom fødevaretilsætningsstoffer og emballage, herunder plast i flasker, falder til US Food and Drug Administration. Da Loven blev vedtaget i 1976, var der omkring 60.000 kemikalier på markedet; i dag er der mere end 85.000. Men EPA har ikke forsøgt at forbyde et kemikalie under TSCA siden 1980 ‘ erne. agenturet brugte den bedre del af et årti på at forbyde asbest og tilsyneladende lykkedes i 1989. Men i 1991 omstødte en appelret afgørelsen og erklærede, at EPA ikke havde tilstrækkeligt vist, at fordelene ved at forbyde asbest opvejer omkostningerne.

fordi EPA ikke kunne få et forbud godkendt for asbest—et kendt kræftfremkaldende stof—kastede det i det væsentlige hænderne op. “Som et resultat har EPA i de mere end tre og et halvt årtier siden TSCA’ s passage kun været i stand til at kræve test på kun lidt mere end 200 af de oprindelige 60.000 kemikalier, der er opført på TSCA-opgørelsen, og har kun reguleret eller forbudt fem af disse kemikalier under TSCAS sektion 6-myndighed, “vidnede James Jones fra EPA’ s Office of Chemical Safety and Pollution Prevention før kongressen i April sidste år. Og manglen på tilsyn er grund til bekymring, siger Denison. “Vi ser på årtier af et agentur, der ikke engang forsøger at begrænse kemikalier, som vi ved, udgør betydelige risici.”USA er i øjeblikket en af kun få industrialiserede lande, hvor asbest ikke er helt forbudt, på trods af at de er klassificeret som et kendt humant kræftfremkaldende stof af EPA, det amerikanske Department of Health and Human Services og Det Internationale Agentur for Kræftforskning.

men Denison og andre håber, at TSCA snart får en ekstrem makeover. To lovforslag, der i øjeblikket er i Kongressen—en, der har bestået Parlamentet, og en anden, der afventer en fuld afstemning i Senatet, når denne artikel går i pressen—sigter mod at gøre det muligt for EPA at prioritere kemikalier til test, Bestil passende risikovurderinger, beslutte, om resultaterne berettiger begrænsninger, og implementere regler. Men regningerne dikterer ikke “hvordan EPA skal gøre sin risikovurdering”, siger Mark Duvall, en rektor hos miljørådgiveren Beveridge & Diamond og udenfor rådgiver for American Chemistry Council. “Lovgivningssproget på dette tidspunkt efterlader EPA en masse skøn at bestemme, med den bedste tilgængelige videnskab, vægten af videnskabelige beviser.”

EPA har et særskilt program til test af hormonforstyrrelser, der først blev skitseret for næsten to årtier siden, men kun implementeret for et par år siden. Af en indledende skærm på 52 kemikalier, der blev offentliggjort på EPA ‘ s hjemmeside i sommer, viste 32 sig at have endokrin aktivitet in vitro eller hos dyr. Agenturet havde tidligere bestemt det 14 af disse er sikre, men resten vil blive underlagt yderligere kontrol i dyremodelassays, og mange flere afventer screening. EPA vedtager også et program med høj kapacitet til evaluering af kemisk sikkerhed, kaldet Tokscast, der involverer en indledende in vitro-screening efterfulgt af mere omfattende eksperimenter, hvis resultaterne peger på potentiel skade. Hvis TSCA-reformen gør det til lov, kan EPA endelig have den muskel, den har brug for til at handle på disse resultater.

selvom de fleste obesogen-undersøgelser peger på kemikaliernes roller i fedme eller metabolisk forstyrrelse, er virkningerne ikke altid konsistente, dels fordi analyser, eksponeringsdoser og modelsystemer varierer. Især BPA har tilskyndet til betydelig debat, ikke mindst om undersøgelser af adipocytprecursorer i kultur eller hos gnavere pålideligt kan forudsige, hvad der sker hos mennesker. Selvom nye kemikalier testes for sikkerhed, er der ingen randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg for at undersøge virkningerne af miljøstoffer på fedme eller anden tilstand. (Se “Eksponeringskontrol” til højre.)

der er dog observationsundersøgelser, der understøtter ideen om, at obesogener kan have virkninger hos mennesker svarende til dem, de har hos mus. For flere år siden indsamlede NYUs Trasande og hans kolleger data fra en stor national undersøgelse af børn om niveauer af BPA i urin og BMI. Blandt de hvide børn i undersøgelsen fastslog de, at højere BPA-niveauer var forbundet med en større sandsynlighed for at være overvægtige.9 ” i den mindst udsatte gruppe var en ud af 10 overvægtige, mens i hver anden prøve var en ud af fem overvægtige. Så effekten var betydelig, ” siger Trasande. (Sorte og spanske børn viste ikke et sådant forhold.)

Li har også fundet et forhold mellem BPA og fedme. Blandt børn i Kina fandt Li, at preteen-piger (ikke drenge) med højere BPA-niveauer i deres urin var mere tilbøjelige til at være i den tungeste kategori.10 “generelt er resultaterne konsistente,” siger han. “Der er en sammenhæng.”Men BPA metaboliseres hurtigt, så en engangs tisse prøve afslører ikke en persons levetid eksponering, Li og Trasande note. Det er også umuligt fra disse undersøgelser at bestemme, hvilken der kom først, eksponeringen eller tilstanden.

humane data om andre obesogener er endnu mere ringe. En systematisk gennemgang af undersøgelser af phthalaters potentielle forbindelse til fedme kom kort, da forskerne ikke kunne finde nok metodologisk konsistens på tværs af undersøgelser.11 faktisk har forskere ikke gode analyser til at måle nogle af disse stoffer i relevante væv. For eksempel i 1990 ‘ erne, R. Thomas Soeller, der studerer skjoldbruskkirtelhormon ved University of Massachusetts Amherst, fandt ud af, at polychloreret biphenyl (PCB) eksponering hos føtale rotter påvirkede skjoldbruskkirtelvirkningen i hjernen. I betragtning af de identiske strukturer af skjoldbruskkirtelreceptorer hos mennesker og rotter, “er det ekstremt naivt at foreslå, at disse resultater ikke er nyttige for mennesker,” siger han. Men han havde ingen måde at bevise det på; det er umuligt at gå ind i hjernen hos mennesker og måle skjoldbruskkirtelhormonaktivitet. Og måling af hormonaktivitet i blodet—som det typisk gøres—fanger ikke neuro-forstyrrelsen.manglen på velforståede og relevante virkemåder betyder, at nogle kemikalier kan falde gennem revnerne i sikkerhedstest, men nye analyser, der er afhængige af nyligt fundne biomarkører, kan løse problemet. “Videnskabeligt tror jeg, at vi kan nærme os disse ting og finde svar på dem,” siger han.

men selv når bedre biomarkører bliver tilgængelige, er det dyrt og tidskrævende at få gode, langsigtede data om forholdet mellem kemikalier og fedme hos mennesker. Som et resultat forbliver obesogenfeltet i periferien af klinisk praksis og miljøpolitik. “Jeg tvivler på, at det kliniske fedmemedicinske samfund har meget, hvis nogen, viden om dette,” siger Scott Kahan, en vægtstyringslæge ved National Center for vægt og velvære, i en e-mail. Heindel fra NIEHS er enig: i dyremodeller, “vi kan vise, at kemikalier øger vægten, vi kan vise, at de øger fedt, vi kan vise nogle mekanismer deraf,” siger han, men uden stærkere beviser hos mennesker, “folk accepterer ikke rigtig dette som en vigtig del af fedmeepidemien.”

selvom læger havde obesogener på deres radarer, er der meget lidt, de kunne gøre for at begrænse eller behandle eksponering hos deres patienter. Visse kemikalier kan være vanskelige at undgå, enten på grund af deres allestedsnærværende eller deres vedholdenhed i miljøet, eller fordi skaden blev gjort for generationer siden. Sargis siger, at det er desto mere grund til at studere dem.

“Vi kan fortvivle og sige,” ting vil ikke gå væk, Vi kan ikke afhjælpe disse ting, ” siger Sargis. Eller forskere kan stå over for udfordringen med miljøgifter som en mulighed for at forstå de sundhedsskader, de kan forårsage, og stoppe det—og måske endda lære noget nyt biologi undervejs. “Du er nødt til at gå ind med den holdning; ellers bliver det virkelig deprimerende.”

Karl tilpasset fra A. S. Janesick et al., “Miljøkemikalier og fedme”, i Handbook of Obesity, Vol. 1, 3. udgave., G. A. Bray, C. Bouchard, eds. (Boca Raton, FL: CRC Press, 2014), 471-88.

1. M. D. Et Al., “Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility,” Science, 308:1466-69, 2005.
2. M. Manikkam et al., “Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations,” PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0055387, 2013.
3. M.K. Skinner et al., “Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity,” BMC Medicine, 11:228, 2013.
4. F. Grün et al., “Hormonforstyrrende organotinforbindelser er potente inducere af adipogenese hos hvirveldyr,” Mol Endocrinol, 20:2141-55, 2006.
5. F. gr Larsn, B. Blumberg,” miljømæssige obesogener: Organotiner og endokrine forstyrrelser via nuklear receptor signalering, ” endokrinologi, 147:S50-S55, 2006.
6. R. M. Sargis et al., “Miljømæssige hormonforstyrrende stoffer fremmer adipogenese i 3T3-L1-cellelinjen gennem glukokortikoidreceptoraktivering,” fedme, 18:1283-88, 2010.
7. R. M. Sargis et al., “Den nye hormonforstyrrende tolyfluanid forringer insulinsignalering i primære gnaver-og humane adipocytter gennem en reduktion i insulinreceptorsubstrat-1-niveauer,” Biochim Biophys Acta, 1822:952-60, 2012.
8. S. M. Regnier et al.,” Diæteksponering for den hormonforstyrrende tolyfluanid fremmer global metabolisk dysfunktion hos hanmus, ” Endocrinology, 156:896-910, 2015.
9. L. Trasande et al.,” Sammenhæng mellem urin bisphenol A-koncentration og fedme-prævalens hos børn og unge, ” JAMA, 308:1113-21, 2012.
10. D.-K. Li et al., “Urin bisphenol-et niveau i forhold til fedme og overvægt hos børn i skolealderen,” PLOS ONE, 8:e65399, 2013.
11. M. Goodman et al., “Fungerer phthalater som obesogener hos mennesker? En systematisk gennemgang af den epidemiologiske litteratur, ” Crit Rev Toksikol, 44:151-75, 2014.

korrektion (3.November): i første afsnit henviste vi fejlagtigt til nogle af gnavere i en undersøgelse som mus; de var alle rotter. Forskeren beklager fejlen.