meget af lægemiddeludviklingsprocessen fokuserer på at karakterisere lægemiddelstoffets aktivitet og sikkerhedsprofil (dvs.den aktive farmaceutiske ingrediens eller “Moder” lægemiddel). Det er imidlertid også kritisk at overveje metabolitternes Bidrag til lægemiddelproduktets sikkerhed og effektivitet. I dette indlæg, vi diskuterer, hvordan metabolitter dannes, identificeret, og analyseret, samt overvejelser for lægemiddeludvikling.

hvorfor metabolitter betyder

de fleste lægemidler udsættes for et vist niveau af biotransformation efter administration. Den menneskelige krop er afhængig af denne proces for at gøre eliminering af stoffer, der er fremmed for kroppen, lettere. Metabolitter er imidlertid ikke altid farmakologisk inerte. Der er mange tilfælde, hvor en eller flere metabolitter udøver en vis grad af farmakologisk aktivitet.

for eksempel i tilfælde af prodrugs er i det væsentlige hele aktiviteten drevet af metabolitter. Det er heller ikke ualmindeligt, at metabolitter giver sikkerhedsproblemer ud over lægemiddelstoffets. På grund af disse faktorer bør et lægemiddels metabolisme undersøges tidligt i udviklingsprocessen, så alle nødvendige undersøgelser (især sikkerhedsrelaterede) kan planlægges korrekt og effektivt.

metaboliske veje

de fleste lægemiddelmetabolitter produceres i leveren eller tarmene. Metabolitternes biotransformationsreaktioner klassificeres som enten fase i eller Fase II.fase i-reaktioner, såsom iltning, hydrolyse og reduktion, udføres typisk af cytokrom P450-familien (dvs.CYPs). Disse stoffer er blevet grundigt undersøgt og er inkluderet i farmakogenetiske screeningspaneler, fordi visse allelvarianter dramatisk kan ændre et lægemiddels kliniske effekt.Fase II-reaktioner, såsom glukuronidering, sulfatering, acetylering og methylering udføres af en række forskellige metabolitter, der typisk er mere polære med større molekylvægte og normalt mindre biologisk aktivitet.

Metabolitidentifikation

identifikation af lægemiddelmetabolitter udføres typisk ved hjælp af en radioaktivt mærket version af moderlægemidlet. Efter administration tages gentagne prøver af urin, afføring og Blod, indtil radioaktivitet ikke længere er påvist.

forskellige målinger, såsom procentdelen af dosis, der findes i urin og afføring, kan beregnes ud fra disse data. Radiometriske, kromatografiske og spektroskopiske metoder anvendes derefter til at bestemme den molekylære identitet af de radioaktive forbindelser, der er til stede i de biologiske prøver, hvilket tillader afledning af mere specifik information for hver metabolit.

farmakokinetisk analyse

når metabolitter er blevet identificeret, udføres der typisk en Noncompartmental farmakokinetisk analyse (NCA) for hver. Denne type analyse producerer estimater for Cmaks, Tmaks, forskellige AUC-værdier og halveringstid.biotransformationen af moderstoffet er drevet af et lægemiddel. På grund af dette afspejler estimater af metabolitens halveringstid ofte dannelsen af metabolitten efter administration af moderlægemidlet snarere end metabolitens eliminering (dvs.dannelseshastighedsbegrænset eliminering).

Hvis metabolitens halveringstid er længere end halveringstiden for moderlægemidlet, er det vigtigt at sikre, at prøveudtagningens varighed muliggør fuld karakterisering af metabolitens kinetik.

metabolit til Moderforhold i sikkerhedstest

ud over de ovennævnte farmakokinetiske estimater kan et metabolit til moderforhold (M / P) beregnes for hver metabolit. For at beregne skal du dele metabolitens AUC med moderlægemidlets AUC. Dette forhold kan være nyttigt til at forklare mekanismerne for lægemiddel-lægemiddelinteraktioner og kan være nyttigt til sammenligning af eksponeringen for forskellige metabolitter.

m / P-forholdet er også kritisk for at overholde FDA ‘ s vejledning om metabolitter i sikkerhedstest (MIST). Denne vejledning anbefaler, at der udføres ikke-kliniske toksikologiske og farmakokinetiske undersøgelser for enhver metabolit med eksponering større end ti procent af det samlede lægemiddel ved steady-state hos mennesker. M / P-forholdet giver en enkel metrisk til bestemmelse af relativ eksponering, men dens pålidelighed er afhængig af indsamling af data ved steady state eller i en tilstrækkelig varighed til at fange AUC0-liter.

konklusioner

de fleste lægemidler gennemgår et vist niveau af stofskifte i kroppen. Forståelse af aktiviteten og sikkerhedsimplikationerne af vigtige metabolitter kan være afgørende for den samlede evaluering af lægemiddelproduktet. Da metabolitter kan give farmakologisk aktivitet og mulig toksicitet ud over moderlægemidlet, bør metabolisme undersøges tidligt i et udviklingsprogram.

nuventras seniorkonsulenter er brancheveteraner med et væld af ekspertise og erfaring inden for farmakokinetik, klinisk farmakologi og overordnet lægemiddeludviklingsstrategi. Kontakt os i dag for at høre, hvordan nuventra-teamet kan hjælpe dig med at nå dine programmål.

Kontakt os