abstrakt

Cushings syndrom er kendetegnet ved enhver årsag til overskydende kortisol i blodet og producerer mange fysiologiske konsekvenser. Venstre ubehandlet, Cushings er forbundet med betydelig sygelighed og dødelighed. Halvfjerds procent af endogene tilfælde af Cushings syndrom er sekundære til en hypofysetumor; på grund af dette er den primære styringsmetode kirurgisk resektion af tumoren. Hvis hyperkortisolisme vedvarer efter kirurgisk resektion, er yderligere behandlingsmuligheder begrænsede. Metyrapone er en forældreløs medicin, der ofte bruges til diagnosticering af sygdommen og lejlighedsvis til kortvarig behandling inden operationen. Langvarig behandling med metyrapon frarådes normalt på grund af den modstridende stigning i ACTH-produktion, acne, hirsutisme, hyperkalæmi, ødemer og andre mineralocorticoideffekter. Vi præsenterer en patient med ildfast Cushings syndrom med succes behandlet i næsten 6 år med metyrapon med minimale bivirkninger. Denne forældreløse medicin kan være en levedygtig langsigtet behandlingsmulighed for denne vanskelige sygdom.

1. Introduktion

Cushings syndrom er karakteriseret ved enhver årsag til overskydende cortisol i blodet. Cortisol er et glukokortikoid, der er ansvarlig for reguleringen af kulhydrat -, protein-og lipidmetabolisme, det har antiinflammatoriske egenskaber, og dets sekretion øges akut i tider med angst eller stress. Cushings syndrom forårsager mange fysiologiske konsekvenser, herunder centripetal fedme, nedsat immunrespons, generaliseret muskelsvaghed, menstruelle uregelmæssigheder, hypertension og for tidlig død sekundært til hjerte-kar-sygdom, infektion eller selvmord . Iatrogen Cushings syndrom forårsaget af eksogen glukokortikoidadministration er den mest almindelige årsag til overskydende cortisolniveauer. Af patienter med endogene årsager til Cushings syndrom er 70% sekundære til en hypofysetumor; på grund af dette er den primære styringsmetode kirurgi for at fjerne tumoren. Transsphenoidal kirurgi har op til 80% remission for mikroadenomer og 50% for fjernelse af makroadenom . Hvis hyperkortisolisme vedvarer efter kirurgisk resektion, er yderligere behandlingsmuligheder begrænsede; et andet forsøg på transsphenoidal kirurgi, hypofysebestråling, adrenalektomi, steroidogene hæmmere eller en kombination af strategier er alt, hvad der er tilbage.

de tilgængelige steroidogene hæmmere er vanskelige at anvende sekundært til dårlig tolerabilitet og mangel på data vedrørende langtidseffektivitet. Som et resultat er farmakologisk behandling ofte forbeholdt ildfaste Cushings, mislykkede kirurgiske tilfælde eller patienter, der nægter eller ikke er kirurgiske kandidater . Metyrapone er en forældreløs medicin, der har FDA-godkendelse til diagnose af Cushings syndrom og bruges lejlighedsvis off-label til kortvarig behandling af Cushings syndrom inden operationen. Metyrapon forhindrer cortisolsyntese ved at hæmme 11. Metyrapons begrænsede adgang og bivirkninger forbundet med øget androgen-og mineralocorticoidproduktion begrænser brugen af denne medicin til behandling af Cushings syndrom . Vi rapporterer off-label brug af metyrapone som en vellykket langsigtet styring af ildfast Cushings syndrom. Vores patient viste signifikant forbedring i hendes symptomatologi, laboratorieparametre og livskvalitet med metyraponbrug efter to mislykkede forsøg på en kirurgisk kur.

2. Case præsentation

en 44-årig kaukasisk kvinde blev diagnosticeret med Cushings syndrom efter henvisning til vores endokrinologikontor for amenorrhea i 4 år og osteoporose diagnosticeret ved DKSA-scanning. Før henvisningen omfattede hendes tidligere medicinske historie hyperlipidæmi, hypertension, depression og medfødt døvhed. Per patient samtale, hun rapporterede øget træthed, følelsesmæssige udsving, muskelsvaghed, og let blå mærker i løbet af de sidste mange år. Hun forklarede også en fjern historie med amenorrhea og en hypofysetumor 20 år tidligere, hvor hun tog medicin, der gjorde hende kvalm, at hun efterfølgende ophørte efter cirka 4 måneders behandling. Ved fysisk eksamen præsenterede hun et blodtryk på 120/82 mm Hg og en hvilepuls på 76; hun udviste let ansigtsoverflod, en rysten af de udstrakte hænder og let livlige reflekser. Der var ingen tegn på galactorrhea og resten af hendes fysiske eksamen var tåler. Efter dette indledende besøg blev laboratorietest bestilt, der afslørede for det meste normale resultater, herunder et prolactin på 26 ng/mL (3-29 ng/mL). Hendes eneste unormale resultat var en forhøjet am cortisol på 26,3 mcg/dL (5-23 mcg/dL). En 1 mg-suppressionstest natten over afslørede en AM-kortisol på 20,4 mcg/dL (<5 mcg/dL). En unormal 2-dages lavdosis-suppressionstest samt en 24-timers urinfri cortisol på 194 mcg/24 timer (20-90 mcg/24 timer) fastslog tilstedeværelsen af Cushings syndrom.

i marts 2005 afslørede en MR et 4 mm mikroadenom i det venstre aspekt af hypofysen. Et uhensigtsmæssigt forhøjet serum adrenocorticotropinhormon (ACTH) niveau understøttede yderligere diagnosen Cushings syndrom. En corticotropin-releasing hormon (CRH-) induceret inferior petrosal sinus prøveudtagning (IPSS) blev bestilt og forsøgt; efter mislykket kanylering af den venstre indre halsvene var resultaterne imidlertid upålidelige. Beslutningen blev truffet om at fortsætte med kirurgisk fjernelse af tumoren, og i August 2005 gennemgik patienten transseksuel sublabial transsphenoidal kirurgi for at fjerne hendes hypofysetumor. Kirurgisk patologi afslørede et ACTH-negativt hypofysemikroadenom, der var uforeneligt med hendes kliniske historie med Cushings syndrom.

På trods af den kirurgiske patologi begyndte hendes am cortisol, 24-timers urinfrit cortisolniveau og Cushings symptomer at blive bedre kort efter operationen. I November 2005 bemærkede hun forbedret humør, nedsat muskelsvaghed og genoptagelse af hendes menstruation og hendes 24-timers urinfri cortisol var 101 mcg/24 timer. desværre blev hendes 24-timers urinfrie cortisolniveau igen forhøjet ved 413 mcg/24 timer. en gentagen MR indikerede vedvarende tegn på et venstre sidet hypofyseadenom, der sandsynligvis var ansvarlig for patientens vedvarende Cushings syndrom.

patienten blev igen henvist til neurokirurgi til evaluering, og anbefalingen blev fremsat til gentagen transsphenoidal kirurgisk resektion. I oktober 2006 blev kirurgi udført, og patologisk undersøgelse bekræftede fjernelsen af en ACTH-positiv hypofysetumor. I November 2006 rapporterede patienten igen forbedret humør, men øget træthed og generaliserede myalgi, sandsynligvis på grund af de reducerede serumkortisolniveauer. Postoperativt fik patienten prednison 5 mg dagligt for at forhindre sekundær hypoadrenalisme. I December 2006 rapporterede hun forbedret energi, normal menstruation, mindsket angst og vægttab. I januar 2007 var hendes am cortisol niveau 20,3 mcg / dL uden hendes 5 mg prednison dagligt. Hendes eksogene glukokortikoidtilskud blev afbrudt på dette tidspunkt, og i februar var hendes 24-timers urinfri cortisol 99 mcg/24 timer.

efter måneders symptomforbedring præsenterede patienten for et opfølgende besøg med neurokirurgi i September 2007 med en 24-timers urinfri cortisol på 165 mcg/24 timer. på dette tidspunkt blev hun præsenteret for tre muligheder: gentag hypofysekirurgi via komplet hypofysektomi, ketokonasol med hypofysestråling eller bilateral adrenalektomi med hypofysestråling. Hun vendte tilbage til vores endokrinologikontor for at diskutere sine muligheder; efter to mislykkede operationer tøvede hun med at acceptere en tredjedel. På anbefaling af vores endokrinolog accepterede hun medfølende brug af metyrapon i kombination med hypofysestråling. Patienten blev initieret på metyrapon 250 mg en gang dagligt, og dette blev titreret op til 250 mg to gange dagligt efter 1 uge. En måned efter initiering af metyrapon var hendes am-kortisolniveau normalt ved 17,5 mcg/dL, og hendes 24-timers urinfri cortisol var normal ved 81 mcg/24 timer. patienten tolererede metyraponbehandling ekstremt godt uden signifikante bivirkninger. Hun bemærkede fortsatte regelmæssige menstruationer, forbedring af humør, energi og nedsat myalgi efter initiering af metyrapon. Hver tredje måned, mens vi var i behandling, opnåede vi et elektrolytpanel, 24-timers urinfri cortisol, am cortisol, prolactinniveau, skjoldbruskkirtelstimulerende hormon, fri thyroksin og et IGF-1-niveau for at overvåge ændringer i hypofysefunktionen, da hypofysestrålingen begyndte at træde i kraft.

i juli 2009 præsenterede patienten ved hendes opfølgningsaftale et blodtryk på 153/91 mm Hg (gentag 142/100 mm Hg), en puls på 98, træthed, lejlighedsvis svimmelhed og vægtøgning. Hendes 24-timers urinfri cortisolniveau var 150 mcg / 24 timer på dette tidspunkt, og hendes metyrapondosis blev øget til 250 mg tre gange dagligt. En måned senere var hendes klager løst, hendes blodtryk var 127/83 mm Hg, og hendes 24-timers urinfri cortisol var 81 mcg/24 timer. Efter denne dosisjustering har hun fortsat tolereret metyrapon uden problemer, har forblevet symptomfri og opretholdt 24-timers urinkortisolniveauer inden for det normale interval. Hendes seneste hypofyse-MR viste ingen signifikante ændringer fra den tidligere undersøgelse i 2008.

Metyrapon er kun tilgængelig fra producenten på basis af medfølende brug; hver sjette uge kontaktes Novartis pharmaceuticals og anmoder om, at en 2-måneders forsyning med metyrapon sendes til vores kontor, så patienten kan afhente. I skrivende stund har patienten været stabil på metyrapon i 70 måneders behandling; hun har tolereret det godt med konsekvent normale laboratorieparametre.

3. Diskussion

langtidsbehandling med metyrapon frarådes normalt på grund af den modstridende stigning i ACTH-produktion udløst af den negative feedback loop, acne, hirsutisme, hyperkalæmi, ødem og andre mineralocorticoid effekter. Metyrapon har historisk haft succes med at behandle Cushings patienter på kort sigt, og bivirkningerne har vist sig at blive tolereret i denne indstilling .Hypofysestråling kan tage flere år at tage sin fulde virkning, og komplikationerne ved at forblive cushingoid indtil dette punkt er forbundet med signifikant sygelighed og dødelighed . Det er dog ofte dårligt tolereret, og metyrapon kan være en mere gunstig mulighed. Endokrinologen, der behandlede denne patient, havde brugt metyrapon i et lignende tilfælde af tilbagevendende Cushings med stor succes. Metyrapon blev veltolereret hos denne patient, og deres cortisolniveauer blev kontrolleret, indtil strålebehandling havde fået sin fulde virkning.det er en af de mest almindelige årsager til Cushings syndrom, når det kommer til behandling af Cushings syndrom, er metyrapon, mitotan og Cushings syndrom . Der er to nyere midler til rådighed til behandling af Cushings syndrom: pasireotid og mifepriston; ingen af dem var tilgængelige, når denne patient krævede indledende farmakologisk intervention og i betragtning af hendes fremragende respons på metyrapone ændrede deres tilgængelighed ikke vores behandlingsforløb .P450, som sænker plasmakortisol, men kræver et surt miljø og kan forårsage gastrointestinale bivirkninger, hypogonadisme hos mandlige patienter og unormale leverfunktionstest . Mitotan bruges kun til behandling af cortisolproducerende binyrebarkcarcinomer, da det optages af både sundt og ondartet væv og forårsager en lang række toksiciteter . Pasireotidbehandling er vellykket hos op til 25% af patienterne og er en somatostatinanalog administreret to gange dagligt som en subkutan injektion. Det har høje forekomster af hyperglykæmi (40%), kolelithiasis (30%), hovedpine og gastrointestinal nød . Mifepriston er en cortisolreceptorblokker og bruges hovedsageligt til at mindske hyperglykæmi induceret af hyperkortisolisme hos Cushings patienter. Den langsigtede anvendelse af Cushings er ukendt, og det har en høj forekomst af gastrointestinale og centralnervesystemet bivirkninger . Som tidligere omtalt hæmmer metyrapon 11. Patienten tolererede i dette tilfælde metyrapon ekstremt godt og viste signifikant biokemisk og symptomatisk forbedring.

4. Konklusioner

kirurgi er den første linje til behandling af Cushings sygdom og bør forblive grundpillen i ledelsen. Få medicin har vist sig at være gavnlige for patienter, der ikke kan gennemgå operation, eller når operationen ikke lykkes. Selvom metyrapon ikke er FDA godkendt til langtidsbehandling af Cushings sygdom i forbindelse med strålebehandling, har det vist sig at være værdifuldt i behandlingen af Cushings ved at undertrykke endogen kortisolproduktion. De rapporterede bivirkninger af metyrapon har været minimale i denne patients tilfælde. Selvom der er nyere midler til rådighed til behandling af Cushings syndrom, bør langvarig behandling med metyrapon forblive en levedygtig behandlingsmulighed.

interessekonflikt

forfatterne erklærer, at der ikke findes nogen interessekonflikt for nogen af dem.

Erkendelse

Den første forfatter, er i øjeblikket med AstraZeneca. På tidspunktet for skrivning, indsendelse og accept var den første forfatter med tilknytning 2 og 3 (ikke tilknytning 1).