motilin er et 22 aminosyrepeptid, der overvejende er til stede i endokrine celler i duodenal slimhinden, skønt det også kan findes i den myenteriske pleksus og skjoldbruskkirtlen såvel som i hjernen med den højeste koncentration påvist i hypothalamus (3). Den forældreløse G-proteinkoblede receptor (GPR38) er blevet identificeret som den humane motilinreceptor, som hovedsageligt findes i mave-tarmkanalen (GI) på en artsafhængig måde (3). Motilin er kendt for sine gi-motorstimulerende egenskaber. Dens plasmakoncentration øges cyklisk hver 90-120 min i den interdigestive faste periode for at generere korte intervaller med stærke peristaltiske sammentrækninger fra maven mod tolvfingertarmen og tyndtarmen. Dette mønster af peristaltiske sammentrækninger er kendt som fase III-sammentrækningen af det migrerende motorkompleks (8, 10). Det meste af forskningen vedrørende motilins rolle har fokuseret på at forstå mekanismerne, der fjerner de motorstimulerende (prokinetiske) egenskaber af dette peptid i GI-kanalen. Dette blev yderligere fremdrevet af observationerne om, at motilin kunne fremskynde gastrisk tømning hos patienter med diabetisk gastroparese med vigtige terapeutiske anvendelser for dette peptid (5, 9, 11). Den største interesse har været at udvikle motilinagonister til behandling af hypomobilitetsforstyrrelser i mave-tarmkanalen. I denne sammenhæng er der i øjeblikket meget lidt kendt om potentielle virkninger af motilin ud over dets rolle i reguleringen af GI-tarmmotilitet. Artiklen i dette nummer af Miegueu et al. (7) giver nye og overbevisende beviser for, at motilin også påvirker glukose og lipidmetabolisme i Det Hvide fedtvæv. I en række meget elegante eksperimenter, Miegueu et al. påvist, at motilin fremkaldte en adipogen virkning i 3T3-L1 adipocytter og i isolerede primære rotteadipocytter. Faktisk øgede fedtceller, der blev udsat for fysiologiske koncentrationer af motilin, ekspressionen af adipogene gener, såsom peroksisom-proliferatoraktiveret receptor-Purpur (PPARy) og CAAT-forstærkerbindende protein-Purpur (C/EBPa), som også blev efterfulgt af øget proliferation og differentiering af 3T3-L1 preadipocytter (Fig. 1). I tråd med disse adipogene virkninger var observationerne om, at motilin øgede optagelsen af glukose og fedtsyrer (FA) og inkorporeringen af FAs i lipider i disse celler. Mens frigivelsen af FAs af fedtceller klart blev undertrykt, syntes produktionen af glycerol ikke at blive ændret af motilin, hvilket indikerer øget FA-esterificering uden at påvirke lipolyse (Fig. 1). En anden interessant observation var, at motilin udøvede en adipogen reaktion, men også reducerede adiponectinekspression og sekretion i fedtceller. Markant forøget fedme er blevet korreleret med reduceret cirkulerende adiponectin og øget insulinresistens (2, 6). Dette synes kompatibelt med den in vitro lipogene virkning af motilin, skønt tilsyneladende uoverensstemmende med det faktum, at mRNA-ekspression af GPR38 i subkutant humant fedtvæv korrelerede positivt med homeostasemodelvurderingen af insulinresistens (HOMA-ir) (7).

de fleste fund af Miegueu et al. (7) blev opnået ved anvendelse af murine-og rotteadipocytter, to arter, hvor generne, der koder for motilin og dets receptorer, kun er rapporteret at eksistere som pseudogener (1, 4), derfor betragtes som naturlige motilin-knockouts (3). Undersøgelsen af Miegueu et al. giver et alternativt syn på dette problem, da ikke kun 3T3-L1, men også isolerede primære rotteadipocytter fremkaldte funktionelle reaktioner på motilin. Desuden blev den koncentrationsafhængige 125I-motilin-bindingsprofil og motilin-induceret fa-inkorporering i 3T3-L1 adipocytter hæmmet af henholdsvis GPR38 og væksthormonsekretagogreceptor (GHSR) antagonister MB10 og-GRP6 (7). Således tilvejebringelse af bevis for, at både GPR38 og ghrelinreceptorerne medierer de lipogene virkninger af motilin i adipocytter. Disse fund åbner muligheden for at udforske hele krops-og vævsspecifikke virkninger af motilin og dets syntetiske agonister/antagonister, der bruger gnavere som modeller. Dette kunne hurtigt fremme forståelsen af de potentielle metaboliske virkninger af motilin på forskellige organer og væv samt at vurdere de bredere fysiologiske implikationer af at bruge motilin som et prokinetisk lægemiddelmål til behandling af hypomobilitetsforstyrrelser i mave-tarmkanalen.

arbejdet af Miegueu et al. rejser flere vigtige spørgsmål, der skal løses. Det er afgørende, at fremtidige eksperimenter klart identificerer signalmekanismer, hvormed motilin inducerer adipogene virkninger. Dette kan også give indsigt i den potentielle krydssnak af motilin med andre større hormoner (dvs.insulin, ghrelin, catecholaminer og glukokortikoider), der regulerer vandmetabolisme og helkropsenergihomeostase. Anvendelsen af motilin forhindrede motilin-induceret FA-optagelse (7), hvilket indikerer, at de adipogene virkninger af motilin i det mindste delvist medieres af PI 3-kinase-signalvejen. Det ville også være vigtigt at afgøre, om der er forskelle mellem akutte og kroniske virkninger af motilin på glukose og FA-metabolisme i vand. Den akutte virkning af dette peptid på adipocytmetabolisme ændrer muligvis ikke signifikant vandfunktionen; imidlertid kan den kroniske terapeutiske anvendelse af motilin eller af et mimetikum som et prokinetisk lægemiddel inducere vigtige virkninger på glukose og lipidmetabolisme i hele kroppen. Det er spændende at tro, at motilin under fysiologiske forhold frigives i den interdigestive faste periode (8, 10), en tid, hvor et lipogent respons synes usandsynligt at forekomme. Dette rejser muligheden for, at motilin kan have en modulerende virkning på vandmetabolismen gennem interaktion med andre modregulerende hormoner, der også regulerer fa-frigivelse og esterificering i adipocytter. Sidst vil det også være vigtigt at vurdere, om disse lipogene virkninger af motilin reproduceres i humane adipocytter. Dette er af særlig interesse, da GPR38 mRNA-ekspression i humant fedtvæv korrelerede positivt med HOMA-IR og negativt med adiponectin mRNA-ekspression (7). Disse og andre vigtige spørgsmål bør være genstand for yderligere arbejde på dette område. Resultaterne rapporteret af Miegueu et al. præsentere nye muligheder for at fremme vores forståelse af, hvordan tarmpeptider styrer GI-funktion og også regulerer glukose og lipidmetabolisme i vand.

ingen interessekonflikter, økonomiske eller på anden måde, erklæres af forfatteren(e).