klinisk farmakologi

farmakokinetik

Absorption

efter en enkelt oral dosis på 300 mg til ni raske voksne frivillige blev rifabutin let absorberet fra mave-tarmkanalen med et gennemsnitligt (kurr SD) maksimale plasmaniveauer (Cmaks) på 375 (kurr 267) ng/mL (interval: 141 til ni raske voksne frivillige 1033 ng/ml) opnået i 3,3 (0,9) timer (tmaks interval: 2 til 4 timer). Absolut biotilgængelighed vurderet hos fem HIV-positive patienter, der fik både orale og intravenøse doser, var i gennemsnit 20%. Total genvinding af radioaktivitet i urinen indikerer, at mindst 53% af den oralt administrerede rifabutindosis absorberes fra mave-tarmkanalen. Biotilgængeligheden af rifabutin fra kapseldoseringsformen i forhold til en oral opløsning var 85% hos 12 raske voksne frivillige. Måltider med højt fedtindhold sænker hastigheden uden at påvirke omfanget af absorption fra kapseldoseringsformen. Plasmakoncentrationen efter Cmaks faldt tilsyneladende bifasisk. Farmakokinetisk dosisproportionalitet blev fastlagt over dosisintervallet 300 mg til 600 mg hos ni raske voksne frivillige (crossover-design) og hos 16 tidlige symptomatiske humane immundefektvirus (HIV) – positive patienter over et dosisinterval på 300 mg til 900 mg.

Distribution

på grund af dets høje lipofilicitet demonstrerer rifabutin en høj tilbøjelighed til distribution og intracellulær vævsoptagelse. Efter intravenøs dosering oversteg estimaterne for tilsyneladende steady-state fordelingsvolumen (9,3 g 1,5 L/kg) hos fem HIV-positive patienter det totale kropsvand med ca.15 gange. Der er observeret væsentligt højere intracellulære vævsniveauer end dem, der ses i plasma hos både rotter og mennesker. Forholdet mellem lunge og plasma, opnået efter 12 timer, var ca.6,5 hos fire kirurgiske patienter, som fik en oral dosis. Gennemsnitlige rifabutin steady state-dalniveauer (Cp,minss; 24 timer efter dosis) varierede fra 50 til 65 ng/mL hos HIV-positive patienter og hos raske voksne frivillige. 85% af lægemidlet er bundet på en koncentrationsuafhængig måde til plasmaproteiner over et koncentrationsområde på 0,05 til 1 liter/mL. Binding synes ikke at være påvirket af nyre-eller leverdysfunktion. Rifabutin blev langsomt elimineret fra plasma hos syv raske voksne frivillige, formodentlig på grund af distributionsbegrænset elimination, med en gennemsnitlig terminal halveringstid på 45 (17) timer (interval: 16 til 69 timer). Selvom de systemiske niveauer af rifabutin efter multipel dosering faldt med 38%, forblev dens terminale halveringstid uændret.

metabolisme

af de fem identificerede metabolitter er 25-o-desacetyl og 31-hydroksi de mest fremherskende og viser en plasmametabolit:overordnet område under kurveforholdet på henholdsvis 0,10 og 0,07. Førstnævnte har en aktivitet svarende til moderstoffet og bidrager med op til 10% til den samlede antimikrobielle aktivitet.

udskillelse

et massebalancestudie med tre raske voksne frivillige med 14C-mærket rifabutin viste, at 53% af den orale dosis blev udskilt i urinen, primært som metabolitter. 30% af dosis udskilles i fæces. Gennemsnitlig systemisk clearance (CLs/F) hos raske voksne frivillige efter en enkelt oral dosis var 0,69 (0,32) l/time/kg (interval: 0,46 til 1,34 L/time/kg). 5% til CLs/F.

farmakokinetik i særlige populationer

geriatrisk

sammenlignet med raske frivillige er MYCOBUTINS steady-state kinetik mere variabel hos ældre patienter (>70 år).

pædiatrisk

mycobutins farmakokinetik er ikke undersøgt hos personer under 18 år.

nedsat nyrefunktion

dispositionen af rifabutin (300 mg) blev undersøgt hos 18 patienter med varierende grader af nyrefunktion. 71% hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under 30 mL/min) sammenlignet med patienter med kreatininclearance (Cr ) mellem 61-74 mL/min. Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (Crcl mellem 30-61 mL/min) steg AUC med ca.41%. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion skal der monitoreres omhyggeligt for rifabutin-relaterede bivirkninger. En reduktion i doseringen af rifabutin anbefales til patienter med Crcl <30 mL/min, hvis der er mistanke om toksicitet (se dosering og ADMINISTRATION).

nedsat leverfunktion

let nedsat leverfunktion kræver ikke dosisjustering. Rifabutins farmakokinetik hos patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion er ikke kendt.

Malabsorption hos HIV-inficerede patienter

ændringer i gastrisk pH på grund af fremskreden HIV-sygdom er blevet forbundet med malabsorption af nogle lægemidler, der anvendes til HIVpositive patienter (f.eks. Data om lægemiddelserumkoncentrationer fra AIDS-patienter med varierende sygdomsgrad (baseret på CD4+ – tal) antyder, at rifabutinabsorption ikke påvirkes af fremskreden HIV-sygdom.

lægemiddelinteraktioner

(Se også lægemiddelinteraktioner)

multipel dosering af rifabutin har været forbundet med induktion af hepatiske metaboliske stoffer i CYP3A-underfamilien. Rifabutins dominerende metabolit (25-desacetyl rifabutin: LM565) kan også bidrage til denne effekt. Metabolisk induktion på grund af rifabutin vil sandsynligvis medføre et fald i plasmakoncentrationerne af samtidigt administrerede lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A. Tilsvarende kan samtidig medicin, der kompetitivt hæmmer CYP3A-aktiviteten, øge plasmakoncentrationen af rifabutin.

kliniske studier

to randomiserede, dobbeltblinde kliniske forsøg (studie 023 og studie 027) sammenlignede MYCOBUTIN (300 mg/dag) med placebo hos patienter med CDC-defineret AIDS, og CD4 tæller 200 celler / larrl. Disse undersøgelser påløb patienter fra 2/90 til 2/92. Studie 023 inkluderede 590 patienter med et median CD4-celletal ved studiestart på 42 celler/prisl (gennemsnit 61). Studie 027 inkluderede 556 patienter med et median CD4-celletal ved studiestart på 40 celler/prisl (gennemsnit 58).

endepunkter omfattede følgende:

1. MAC bacteremia, defineret som mindst en blodkultur positiv for Mycobacterium avium kompleks (MAC) bakterier.
2. klinisk signifikant dissemineret MAC-sygdom, defineret som MAC-bakteriæmi ledsaget af tegn eller symptomer på alvorlig MAC-infektion, herunder et eller flere af følgende: feber, nattesved, rigor, vægttab, forværring af anæmi og/eller forhøjelser i alkalisk fosfatase.
3. overlevelse.

MAC Bacteremia

deltagere, der fik MYCOBUTIN, var en tredjedel til halvdelen så tilbøjelige til at udvikle MAC bacteremia som deltagere, der fik placebo. Disse resultater var statistisk signifikante (studie 023: p<0, 001; studie 027: p = 0, 002).

i studie 023 var den etårige kumulative forekomst af MAC-bakteriæmi på en intention to treat-basis 9% for patienter randomiseret til MYCOBUTIN og 22% for patienter randomiseret til placebo. I studie 027 var disse rater henholdsvis 13% og 28% for patienter, der fik MYCOBUTIN og placebo.

de fleste tilfælde af Mac-bakteriæmi (ca.90% i disse undersøgelser) forekom blandt deltagere, hvis CD4-tal ved studiestart var 100-celler/ – celler. Median – og middeltallet for CD4 ved begyndelsen af Mac-bakteriæmi var henholdsvis 13 celler/larrl og 24 celler/larrl. Disse undersøgelser undersøgte ikke det optimale tidspunkt for at starte Mac-profylakse.

klinisk signifikant dissemineret MAC-sygdom

i forbindelse med den nedsatte forekomst af bakteriæmi viste patienter på MYCOBUTIN reduktioner i tegn og symptomer på dissemineret MAC-sygdom, herunder feber, nattesved, vægttab, træthed, mavesmerter, anæmi og leverdysfunktion.

overlevelse

de etårige overlevelsesrater i studie 023 var 77% for den gruppe, der fik MYCOBUTIN, og 77% for placebogruppen. I studie 027 var overlevelsesraten på et år 77% for den gruppe, der fik MYCOBUTIN, og 70% for placebogruppen.

disse forskelle var ikke statistisk signifikante.

Mikrobiologi

virkningsmekanisme

Rifabutin hæmmer DNA-afhængig RNA-polymerase i modtagelige stammer af Escherichia coli og Bacillus subtilis, men ikke i pattedyrsceller. I resistente stammer af E. coli inhiberede rifabutin, ligesom rifampin, ikke dette. Det vides ikke, om rifabutin hæmmer DNA-afhængig RNA-polymerase i Mycobacterium avium eller i M. intracellulare, som omfatter M. avium kompleks (MAC).

følsomhedstest

for specifik information om fortolkningskriterier for følsomhedstest og tilhørende testmetoder og kvalitetskontrolstandarder anerkendt af FDA for dette lægemiddel, se venligst:https://www.fda.gov/STIC.

In Vitro-studier

Rifabutin har vist in vitro-aktivitet mod M. avium-komplekse (MAC) organismer isoleret fra både HIV-positive og HIV-negative mennesker. Mens-gen-probeteknikker kan bruges til at identificere disse to organismer, skelner mange rapporterede undersøgelser ikke mellem disse to arter. Langt størstedelen af isolater fra MAC-inficerede, HIV-positive mennesker er M. avium, mens hos HIV-negative mennesker er omkring 40% af MAC-isolaterne M. intracellulare.

forskellige in vitro-metoder, der anvender bouillon eller faste medier, med og uden polysorbat 80 (mellem 80), er blevet anvendt til at bestemme rifabutin MIC-værdier for mycobakterielle arter. Generelt er MIC-værdier bestemt i bouillon flere gange lavere end det, der observeres med metoder, der anvender faste medier. Udnyttelse af mellem 80 i disse analyser har vist sig at sænke MIC-værdierne yderligere.

imidlertid var MIC-værdierne væsentligt højere for ægbaseret sammenlignet med agarbaseret fast medie.

Rifabutin-aktivitet mod 211 MAC-isolater fra HIV-positive mennesker blev evalueret in vitro ved anvendelse af en radiometrisk bouillon og en agarfortyndingsmetode. Resultaterne viste, at 78% og 82% af disse isolater havde MIC99-værdier på henholdsvis 0,25 liter/mL og 1,0 liter/mL, når de blev evalueret ved disse to metoder. Rifabutin viste sig også at være aktiv mod fagocytiseret, M. avium-kompleks i en musemakrofagcellekulturmodel.

Rifabutin har in vitro-aktivitet mod mange stammer af Mycobacterium tuberculosis. I en undersøgelse, der anvendte den radiometriske bouillonmetode, blev hver af 17 og 20 rifampin-naive kliniske isolater testet fra henholdsvis USA og Thailand vist sig at være modtagelige for rifabutinkoncentrationer på 0,125 liter/mL.

krydsresistens mellem rifampin og rifabutin ses almindeligvis med isolater af M. tuberculosis og M. avium-kompleks. Isolater af M. tuberculosis, der er resistente over for rifampin, er sandsynligvis resistente over for rifabutin. Rifampicin-og rifabutin MIC99-værdier mod 523 isolater af M. avium-kompleks blev bestemt ved anvendelse af agarfortyndingsmetoden (Heifets, Leonid B. og Iseman, Michael D. bestemmelse af Mykobakteriers in vitro-følsomhed over for Ansamycin. Er. Pastor Respir. Dis. 1985; 132(3):710–711).

tabel 1 modtagelighed for M. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

rifabutin in vitro MIC99-værdier af kr0, 5 KRG/mL, bestemt ved agarfortyndingsmetoden, for M. kansasii, M. gordonae og M. marinum har den kliniske betydning af disse resultater er imidlertid ukendt.

Dyretoksikologi

leverabnormiteter (øget bilirubin og levervægt) forekom hos mus, rotter og aber ved doser (henholdsvis) 0, 5, 1 og 3 gange den anbefalede daglige dosis til mennesker baseret på sammenligninger af kropsoverfladeareal. Testikelatrofi forekom hos bavianer ved doser 2 gange den anbefalede humane dosis baseret på sammenligninger af kropsoverfladeareal og hos rotter ved doser 6 gange den anbefalede humane daglige dosis baseret på sammenligninger af kropsoverfladeareal.