lymfocyt Trafficking, aktivering og Gastrointestinal Imprinting

Naive T-celler migrerer kontinuerligt fra blodbanen til de induktive steder i GALT, der krydser højendotelvenulerne (HEV ‘er) i en multistep ekstravasationskaskade, der involverer (a) tethering og rullning medieret af sialomuciner og selectiner (f. eks. perifer lymfeknudeadressin udtrykt af HEV’ er, der interagerer med MED L-selectin udtrykt af naive T-celler); (b) aktivering, fast adhæsion og transmigration, medieret af kemokiner, integriner og IG superfamiliemedlemmer (f.eks. intercellulær celleadhæsionsmolekyle-1 og slimhindeadressincelleadhæsionsmolekyle-1 udtrykt af HEV ‘er, der interagerer med leukocytfunktionsantigen-1 og integrin-krit4-krit7 udtrykt af naive T-celler); og (c) kemotakse medieret af kemokiner (f. eks. ccl19 og CCL21 produceret af stromaceller og præsenteret på luminalfladen af HEV’ er, der interagerer med HEV ‘ er og ccr7 udtrykt af naive T-celler). Lymfocytterne migrerer derefter gennem vævsparenchymen på jagt efter beslægtet antigen. Hvis disse antigener ikke findes, forlader T-cellerne lymfoidvævet via de efferente lymfatiske stoffer, der skal føres tilbage til blodbanen via brystkanalen; derfra kan cellerne fortsætte deres rejse til andre sekundære lymfoide organer. Men hvis der opstår beslægtede antigener, aktiveres de naive lymfocytter og er præget med en præference for hjem tilbage til vævene, hvori de blev primet af de residente DC ‘ er, medieret i tilfælde af GI-immunsystemet ved opregulering af LR4 LR7 og CCR9-ekspression af T-cellerne. Når de vender tilbage til den systemiske cirkulation via de efferente lymfatiske stoffer, vender disse T-celler fortrinsvis tilbage til tarm-LP for at udføre deres effektorfunktioner, denne gang får adgang til vævet via det normale endotel af postkapillære venuler (se Fig. 3-1). I et vist omfang kan de også genindtræde i PPs og MLNs ved hjælp af LP4 LP7-MAdCAM−1 interaktioner. Vitamin A-metabolitten, retinsyre (RA), ser ud til at være impliceret i prægning af tarmtropisme (højniveau-kurr4-kurr7-og CCR9-ekspression) på aktiverede CD4+ – og CD8+ – T-celler. DCs fra mlns og PPs udtrykker de katalysatorer, der katalyserer produktionen af RA fra retinol, og udstyrer dem således med det molekylære maskineri, der kræves til prægning. CCL25 udtrykt af tyndtarmsepitelet og præsenteret på overfladen af HEV ‘ er er også vigtigt for at formidle kemotaksen af CCR9+ T-celler i LP og mod epitelet. Naive B-celler gennemgår recirkulation på en lignende måde; imidlertid interagerer CKSCL13 præsenteret af HEV ‘ er ved siden af eller inden i lymfoide follikler med CKSCR5 udtrykt af naive B-celler, som igen tiltrækkes af kappesonen af CKSCL13 deponeret på dendritterne af follikulære DCs. B-celler gennemgår priming lige uden for lymfoide follikler ved interaktioner med beslægtede T-celler og APC ‘ er, før de genindtræder folliklerne og migrerer til germinalcentrene. B-cellerne kan derefter forlade folliklerne som hukommelse/effektorceller. Under betændelse kan lymfocytternes recirkulationsveje udvides, hvilket hjælper med at forklare de ekstraintestinale manifestationer af visse GI-infektioner og IBD. I modsætning til den konventionelle opfattelse, at naive T-celler kun migrerer til lymfoide væv, idet de ikke får adgang til ekstralymfoide steder, viser nylige undersøgelser konstitutiv migration af naive CD4+ og CD8+ T-celler i tyndtarmen LP. Imidlertid viser størstedelen af cellerne i dette rum en aktiveret eller hukommelsesfænotype.

den polymere ig–receptor (pIgR) udtrykkes på den basolaterale overflade af tarmepitelceller og medierer endocytose og transcytose af J-kædebundet dimerisk IgA eller pentamerisk IgM (Fig. 3-2). Ektodomænet af pIgR, betegnet den sekretoriske komponent (SC), spaltes ved krydset med det membranspændende område og binder kovalent til et af sIgA-molekylerne i hver dimer, hvilket giver beskyttelse mod proteolyse; det forbinder med IgM-molekylerne på en ikke-kovalent måde og forbliver i dynamisk ligevægt med fri SC i det lokale mikromiljø. Der er to potentielle veje til transmission af lokalt produceret og serumafledt IgG ind i tarmlumen. Den første er passiv, der involverer den Paracellulære diffusion af IgG, mens den anden involverer neonatal Fc–receptor (FcRn), som er et MHC klasse I-relateret molekyle, der binder til Fc-domænet af IgG. FcRn er vigtig i det nyfødte liv, da det formidler overførsel af kolostral IgG over tarmepitelet. Ekspression af FcRn nedreguleres på tidspunktet for fravænning hos gnavere, men fortsætter ind i voksen alder hos mennesker. Der vides ikke meget om fcrn-udtrykket i andre arter, skønt FcRn for nylig blev karakteriseret hos smågrise.

FcRn udtrykkes af placentale syncytiotrofoblaster, endotelceller, lunge-og brystepitelceller, renale podocytter, hepatocytter, monocytter, makrofager, dendritiske celler og neutrofiler. Receptoren menes at have en vigtig rolle i GI-immunovervågning, da den pendler IgG fra den basolaterale til apikale membran af enterocytter, hvor IgG binder bakterielle antigener. IgG-antigenet gennemgår derefter transcytose tilbage til den basolaterale membran, hvor der er stimulering af lokale og systemiske immunresponser. FcRn kan således fungere som en immunologisk sensor for aktivitet i lumen i den humane GI-kanal, men det vides ikke, om der er en lignende rolle for FcRn hos hunde og katte. Lignende antistof-shuttling fra den basolaterale til den apikale membran af enterocytter og ryg er blevet beskrevet for IgE i sammenhæng med fødevareallergi eller tilstedeværelsen af parasitter, men dette involverer CD23-molekylet.

Mucosal ig hos hunde og katte antages at stamme fra serumtransudation (IgG) og lokal produktion af residente plasmaceller (IgA og IgM; og IgG i tyktarmen).5,27,28 et hunde tyndtarmseksplantkultursystem har bekræftet, at IgA syntetiseres af lokale plasmaceller.29 Hundeserum IgA er dimerisk og syntetiseres stort set af GI-lymfoide væv,30 men der mangler korrelation med duodenal sekretorisk IgA, hvilket antyder, at måling af serum-IgA-koncentration er et dårligt korrelat af GI-slimhindeimmunitet.31 tilsvarende korrelerer spyt IgA-koncentration også dårligt med duodenal IgA-koncentration.31 værdien af måling af fækal IgA er kontroversiel, en undersøgelse antyder, at den kan afspejle slimhindesekretorisk IgA-koncentration32 og en anden konkluderer, at den er af begrænset værdi.33 denne uoverensstemmelse kan til dels vedrøre de reagenser, der anvendes i IgA-detektionssystemet, der anvendes i nogle undersøgelser.33 kvantitativ revers transkriptase (RT) PCR har afsløret tilstedeværelsen af mRNA, der koder for larr-kæden, pIgR og J-kæden i hundens duodenale slimhinde, hvilket antyder, at hunde anvender en lignende mekanisme for IgA-transcytose som hos andre arter, men forskelle i ekspression blev ikke fundet, når væv fra dyr med og uden kronisk diarre blev sammenlignet.34 fire forskellige allelvarianter af hundens IGHA-gen rapporteres, 35, 36, men den funktionelle betydning af dette fund er uklar. Feline IgA er blevet undersøgt som et humant allergen,37, 38, men der er kun lidt kendt om epithelial transcytose af dette molekyle.