Articles

Nelsons syndrom

by admin

Patofysiologi

Nelsons syndrom er en potentielt livstruende tilstand, der opstår, når et adrenokortikotrofisk hormon (ACTH) udskiller tumor udvikler sig efter terapeutisk Total bilateral adrenalektomi (TBA) for Cushings sygdom. Først beskrevet i 1958 kan den udvikle sig så længe som 24 år efter TBA, men gennemsnittet er 15 år.Da de første tilfælde blev beskrevet, var dødeligheden 12%, men dette er forbedret med tidligere diagnose og bedre styring.

Cushings sygdom er navnet på et hypofyseadenom, der udskiller ACTH, også kaldet et kortikotrofinom. Sådanne patienter har høje niveauer af cortisol, som undertrykker produktionen af kortikotrofinfrigivende hormon (CRH) fra den paraventrikulære kerne i hypothalamus. Den normale kortisolfeedback-mekanisme i hypothalamo-hypofyse-binyre (HPA) – aksen forstyrres således med tab af døgnrytme og overskydende kortisolproduktion. Cushings sygdom behandles ved kurativ trans-sphenoidal kirurgi (TSS).Men hvis dette ikke er muligt (for eksempel hvis kortikotrofinomet ikke kan påvises, kirurgisk ikke-resekterbart, eller når det er gentaget efter tidligere TSS), er adrenalektomi en mulighed. TBA er normalt helbredende med cortisolniveauer, der hurtigt vender tilbage til det normale efter operationen, men dets anvendelse er begrænset af potentialet for at udvikle Nelsons syndrom.

patofysiologien af Nelsons syndrom og de faktorer, der fører til dens udvikling, er dårligt forstået. Det er tidligere blevet foreslået, at det udvikler sig på grund af frigivelse af den negative feedback, der ellers ville undertrykke høje cortisolniveauer, hvilket igen fører til restaurering af CRH-produktion af hypothalamus, der fortsætter med at stimulere kortikotrof neoplasi. Selv om dette er set i dyreforsøg, mangler menneskelige beviser. Også ikke alle patienter efter TBA fortsætter med at udvikle Nelsons syndrom, og de fleste, der har tilstrækkelig eksogen steroiderstatningsterapi. Corticotrophinomas af Nelsons syndrom og Cushings sygdom er histologisk og molekylært ens, og det ser ud til, at patienter med Cushings sygdom, der har de mere aggressive undertyper af kortikotrophinom, er mere tilbøjelige til at udvikle Nelsons syndrom; Nelsons tumorer har tendens til at være mere invasive og mere tilbøjelige til at være makroadenomer end dem af Cushings sygdom.

tegn og symptomer på Nelsons syndrom stammer fra virkningerne af hævet ACTH og tryk af tumoren på omgivende strukturer, hæmmer frigivelse af andre hypofysehormoner.

Epidemiologi

Nelsons syndrom er sjældent. Epidemiologiske oplysninger er sparsomme, men de tilgængelige data antyder, at forekomsten falder, og at moderne behandlinger hjælper med at reducere sygelighed og dødelighed, herunder brugen af MR med høj opløsning og mere følsomme ACTH-målinger til overvågning af patienter efter TSS.Selv i tidlige serier udviklede kun 20-40% af patienterne med hypofyseadenom, der havde bilateral adrenalektomi, Nelsons syndrom. Rapporterede satser for senere undersøgelser varierer fra 8-29%.

risikofaktorer

  • hurtig stigning i ACTH efter TSS; et højt ACTH-niveau et år efter adrenalektomi menes at være forudsigeligt for kortikotrof tumorprogression.
  • længere varighed af Cushings sygdom før adrenalektomi.
  • yngre alder; børn har særlig høj risiko.
  • mangel på cortisolsuppression påvist ved en høj dosis test før TSS kan være forudsigelig for senere Nelsons syndrom.

hævede urinkortisolniveauer før adrenalektomi er ikke forudsigelige for at udvikle Nelsons syndrom. Utilstrækkelig eksogen steroid efter TBA menes heller ikke længere at være en risikofaktor.

præsentation

historie – tidlig præsentation

  • hyperpigmentering forekommer hos op til 42% af mennesker, selv når de diagnosticeres tidligt på grund af virkningen af ACTH på melanocytter.
  • synsfeltdefekter forekommer hos 10-57% og bør spørges om. De kan være for lumske til at være blevet bemærket, og formelle test kan være påkrævet.

historie – sen præsentation

  • hovedpine er almindelig med hypofysetumorer og er sandsynligvis resultatet af strækning af diafragma sellae. Funktioner ved forhøjet intrakranielt tryk forekommer sent og er ualmindelige, fordi de kræver en tumor, der er stor nok til at hindre strømmen af cerebrospinalvæske (CSF).
  • hypopituitarisme opstår, når hypothalamus-hypofyseportalsystemet forstyrres, eller normalt hypofysevæv ødelægges af tumoren:
    • det kan være delvis snarere end totalt. Den forreste hypofyse er oftere involveret end den bageste hypofyse.
    • ofte er hormonmangel ufuldstændig.
    • hos børn og unge, Bemærk vækst og alder af puberteten. Cushings syndrom bremser ofte væksten hos børn, men operationen skal returnere den. Hvis ikke, er undersøgelse påkrævet.
    • hos alle patienter skal du spørge om symptomer på polyuri og polydypsi (på grund af diabetes insipidus), hypothyroidisme og tilstedeværelse af galactorrhoea.
    • hos kvinder kan amenorrhoea være det første tegn på hypofysesygdom. Galactorrhoea er ikke almindelig hos mænd, men hyperprolactinæmi er en årsag til erektil dysfunktion.
  • testikulær smerte. Under embryogenese kan binyrebarkceller migrere langs linjen med gonadal afstamning og kan endda blive sekvestreret i testiklernes hilum, hvilket producerer binyrebarkvæv. I Nelsons syndrom kan dette adrenale hvilevæv blive stimuleret, og hvis det er i testiklerne, kan det forårsage testikelsmerter og oligospermi. Sjældent kan binyrens hvilevæv producere nok cortisol til at producere normale niveauer eller endda forårsage gentagelse af Cushings syndrom.
  • tumoren kan også forårsage diplopi og kraniale nervelæsioner ved at involvere oculomotoriske, trochleære og abducens nerver og også den oftalmiske gren af trigeminal. Visuelle symptomer eller tegn afhænger af, hvor tumoren presser.

undersøgelse

  • hos børn og unge, Bemærk højde og vægt.
  • hyperpigmentering er normalt indlysende. En linea nigra er ofte tydelig. Dette er en mørk linje fra pubis til umbilicus. Ar og areolae er pigmenterede, og som med Addisons sygdom er pigmentering mere markant i hændernes folder. Nogle patienter udvikler hyperpigmentering efter bilateral adrenalektomi, men udvikler ikke fuldt blæst Nelsons syndrom.
  • hos unge kan der være træk ved forsinket pubertet.
  • kontroller øjenbevægelser, da de ydre okulære muskler vil blive påvirket, hvis III, IV eller vi kraniale nerver er involveret. Skader på den oftalmiske opdeling af trigeminusnerven vil forringe sensation over panden og måske hornhinderefleks.
  • kontroller fundi, herunder på udkig efter papillødem.

undersøgelser

diagnosen af Nelsons syndrom afhænger af at hæve niveauet af ACTH i nærvær af en forstørrende hypofysetumor post-TBA. Hvorvidt hyperpigmentering skal være til stede er kontroversielt.

  • ACTH vil være meget markant forhøjet. Afskæringen er kontroversiel, men et niveau af >500 ng/L plus progressive forhøjelser af ACTH er blevet foreslået. ACTH bør måles ved 8 am før rutinemæssig steroid administration. En undersøgelse viste, at en plasma ACTH-koncentration over 154 pmol/L kun forekom hos forsøgspersoner med Nelsons syndrom. ACTH-responsen på CRH forbedres også, men dette er ikke nødvendigt for diagnosen.
  • MR eller CT for at identificere en ekspanderende hypofysemasse sammenlignet med scanning før TBA-operation. MR er nyttig, både til påvisning og til overvågning af progression af et mikroadenom. Der kræves imidlertid erfaring i fortolkningen, som i øjeblikket stadig er subjektiv. thyroid-stimulerende hormon (TSH) vil også være lavt.
  • gonadotropiner og kønshormoner kan være lave. Hos børn skal væksthormon måles.
  • Prolactin kan være forhøjet, men ikke så højt som i en prolactinproducerende tumor.
  • formel perimetri er påkrævet for visuelle felter.

differentiel diagnose

  • Adrenal hypoplasi.
  • binyreinsufficiens.
  • medfødt adrenal hyperplasi.
  • Craniopharyngioma.
  • Cushings syndrom inklusive eksogen glukokortikoidbehandling.
  • hypopituitarisme.gulsot (påvirker også sclerae) og hæmokromatose (mere af en bronsfarve, kan være forbundet med hepatomegali og muligvis splenomegali).

håndtering

TSS-resektion af hypofysetumoren bør være førstelinjebehandling, især hvis der er kompression af det optiske apparat. Rapporterede succesrater varierer fra 10-70%; det er mere vellykket, jo mindre tumoren er på operationstidspunktet. Den samlede dødelighed er 5%. Sygelighed er høj: 69% Udvikler panhypopituitarisme; 5% får en kranial nerveparese; 15% har en CSF-lækage; og 8% udvikler meningitis. Hvis fjernelsen er ufuldstændig, eller hvor der er invasion, reducerer supplerende bestråling tilbagefaldshastigheden og forbedrer prognosen. Langsigtet vurdering af hypofysefunktion er påkrævet med hormonbehandling efter behov. Blodtrykket skal også overvåges.

strålebehandling kan være den foretrukne mulighed for et invasivt adenom, der viser progression. Fraktioneret ekstern strålebehandling eller stereotaktisk radiokirurgi kan bruges afhængigt af tumorstørrelse og placering. Moderne teknikker med høj effekt lineære acceleratorer forårsager mindre strålingsspredning og så mindre sikkerhedsskader. Strålebehandling er forbundet med alvorlige langsigtede problemer, herunder indlærings-og hukommelsesvanskeligheder, synsskader og risiko for sekundære tumorer.

undersøgelser, der vurderer stereotaktisk radiokirurgi i form af gammaknivkirurgi, har været modstridende, og dens rolle er endnu ikke klar.Behandling bruger fokuserede protoner snarere end fotoner (røntgenstråler) og har foretaget en kur hos nogle patienter, hvor kirurgi har været mislykket.Panhypopituitarisme og kraniale nervepalsier er anerkendte komplikationer.

medicinske terapier har generelt ikke vist sig at være effektive. Imidlertid har sagsrapporter vist cabergolin (en dopaminreceptorantagonist) for at inducere remission med succes i Nelsons syndrom med fald i ACTH-niveauer og opløsning af mikroadenom eller makroadenom.Yderligere undersøgelser er påkrævet.et alkyleringsmiddel, der anvendes til behandling af malignt melanom og primære hjernetumorer. En undersøgelse har rapporteret den vellykkede anvendelse af Temosolomid i Nelsons syndrom efter behandlingssvigt med kirurgi og gammakniv radiokirurgi.Der er teoretiske grunde til, at octreotid (en parenteralt administreret somatostatinanalog), glitasoner og natriumvalproat kan være effektive til at reducere ACTH-sekretion, men der er ingen humane beviser for deres effektivitet.

prognose

prognosen er god, forudsat at der er tidlig anerkendelse. Koordinering mellem kirurger og radioterapeuter er vigtig. Postoperativ efterbehandling med tilstrækkelig langsigtet overvågning og udskiftning af hormoner er afgørende. Blodtrykket skal også overvåges.

forebyggelse

  • Bilateral adrenalektomi siges at have en acceptabel risiko, men opfølgning bør omfatte bevidsthed om Nelsons syndrom. Overvågning af ACTH-niveau og hypofyse-MR anbefales 3-6 måneder efter operationen og regelmæssigt derefter.
  • rutinemæssig hypofysebestråling efter bilateral adrenalektomi anbefales ikke længere på grund af risiciene.Imidlertid, neoadjuvant strålebehandling kan forsinke og muligvis forhindre Nelsons syndrom hos de patienter med resterende hypofysetumor på tidspunktet for adrenalektomi, selvom radiokirurgi kan blive et sikrere alternativ.

udviklingen af computerassisteret 3D MR-volumenmålingsteknologi lover mere nøjagtig og objektiv overvågning af patienter, så Nelsons syndrom kan diagnosticeres så tidligt som muligt. Cellebaserede in vitro-undersøgelser, der ser på forskellige neuroreceptorfunktioner, er nødvendige for at belyse, hvilken undergruppe af patienter der mest sandsynligt udvikler Nelsons syndrom, og for at hjælpe med udviklingen af nye medicinske terapier til denne sjældne, men komplekse og dårligt forstået tilstand.