NMDA-receptorantagonister

NMDA er en receptor for den stimulerende neurotransmitter glutamat, som frigives med skadelige perifere stimuli. Aktivering af NMDA-receptorer har været forbundet med hyperalgesi, neuropatisk smerte og nedsat funktionalitet af opioidreceptorer. Hyperalgesi og neuropatisk smerte er et resultat af øget spinal neuron sensibilisering, hvilket fører til et øget niveau af smerte. Den reducerede funktion af opioidreceptorer skyldes et fald i opioidreceptorens følsomhed. Denne nedsatte følsomhed oversættes igen til opioidtolerance, da patienter vil kræve højere doser opioider for at opnå de samme terapeutiske virkninger. Derfor kan NMDA-antagonister have en rolle i disse områder af smertebehandling.

Der findes flere NMDA-receptorantagonister: ketamin, metadon, memantin, amantadin og dekstromethorphan (tabel 1). De adskiller sig hver især i deres aktivitetsniveau på NMDA-receptoren. Ketamin er en stærk NMDA-antagonist, mens de andre er svagere NMDA-receptorblokkere. Alvorligheden og hyppigheden af bivirkninger afhænger af affinitet for NMDA-receptoren. Hos voksne er bivirkninger af NMDA-antagonister hovedsageligt bivirkninger i centralnervesystemet (CNS), herunder hallucinationer, uklarhed, svimmelhed, træthed, hovedpine, fornemmelse uden for kroppen, mareridt og sensoriske ændringer. Da ketamin er en stærk NMDA-antagonist, er den mindre tolerabel end de andre antagonister på grund af en højere forekomst af bivirkninger, især hallucinationer og en dissociativ mental tilstand.

Ketamin

Ketamin har vist sig gavnlig i flere smerteindstillinger. I et klinisk forsøg, tilsætning af lav dosis IV ketamin til opioider versus opioider alene postoperativt efter større abdominal kirurgi producerede bedre analgesi, mindre sedation, og nedsat behov for morfin eller lægeintervention for at håndtere smerter. Et randomiseret, dobbeltblindt, crossover, placebokontrolleret forsøg blev også udført for at bekræfte tidligere resultater, der antydede, at ketamin var effektivt hos kræftpatienter, der var resistente over for morfin. Hver af de 10 inkluderede patienter fik ketamin i en dosis på 0,25 mg / kg, 0.50 mg/kg og placebo på 3 separate dage med mindst 2 dages mellemrum ud over deres morfin. Resultaterne viste, at ketamin signifikant reducerede smerter ved begge doser sammenlignet med placebo. Patienter, der fik 0, 5 mg/kg, havde en bedre analgetisk virkning end patienter på 0, 25 mg/kg (P <.05). Signifikante bivirkninger forekom hos fire patienter, der oplevede hallucinationer og to patienter, der oplevede en ubehagelig fornemmelse, som de omtalte som “tomt hoved.”Patienterne fik 1 mg for en vellykket reversering af disse CNS-bivirkninger. Patienter oplevede signifikant døsighed med begge doser ketamin, skønt det var mest udtalt ved 0, 5 mg/kg dosis (P <.05).

i et prospektivt, multicenter, ublindet, åbent forsøg med 39 patienter blev “burst” ketamininfusion vist at have en signifikant effekt på kræftrelateret smerte hos patienter, der enten var opioidresistente selv med tilsætning af adjuverende analgetika eller intolerante over for de negative virkninger af opioider. Burst ketamin blev defineret som en kortvarig (3-5 dages) subkutan infusion, begyndende med en initialdosis på 100 mg/24 timer, derefter eskalerende til 300 mg/24 timer og 500 mg/24 timer på trinvis måde, hvis patientens smerte var vedvarende uden utålelige bivirkninger. Smertelindring blev analyseret efter type smerte (somatisk, visceral eller neuropatisk). Disse patienter med mere end en smertetype havde hver af deres smerter analyseret separat. Af 43 smerter behandlet hos 39 patienter viste 29 (67%) mindst et fald på 50% på den verbale vurderingsskala (0 = ingen smerte, 10 = værst mulig smerte) understøttet af en signifikant reduktion i opioidbrug over 24 timer og/eller forbedret mobilitet eller funktionel status. Tolv patienter rapporterede CNS-bivirkninger, herunder følelse af “afstand”, hallucinationer, døsighed og svimmelhed.

methadon

methadon er en anden NMDA-antagonist, der er blevet undersøgt i opioidresistens og neuropatisk smerte. Det har vist sig at være en god mulighed at bruge som erstatningsopioide til patienter, der er dårligt kontrollerede eller oplever dosisbegrænsende bivirkninger, mens de er på andre opioider. Hos 80% af kræftpatienter med ukontrolleret smerte eller signifikante bivirkninger har metadon vist en reduktion af smerte og bivirkninger efter et skift fra morfin til metadon.

methadon har også vist effektivitet hos patienter med refraktær neuropatisk smerte. I et dobbeltblindt, randomiseret, kontrolleret crossover-forsøg udført hos 18 patienter, der ikke reagerede på traditionelle analgetiske regimer for deres kroniske neuropatiske smerter, viste 10 mg to gange dagligt oral methadon statistisk signifikant smertelindring i maksimal smerteintensitet (P = .013), gennemsnitlig smerteintensitet (P = .020) og smertelindring (P = .015) sammenlignet med placebo. Metadon ved 5 mg to gange dagligt viste også smertestillende forbedring i maksimal smerteintensitet og smertelindring; det nåede dog ikke statistisk signifikans. Seks patienter trak sig ud af undersøgelsen på grund af bivirkninger, herunder kvalme, opkastning, svimmelhed, svedtendens og desorientering med svær hovedpine. Andre, der afsluttede forsøget, rapporterede kun at have milde bivirkninger. gennemførte et forsøg med metadon til behandling af neuropatisk smerte hos 18 patienter, der enten ikke modtog opioider for deres smerte eller fik en daglig dosis opioider, der ikke var større end et ækvivalent med 120 mg oral morfin på grund af bivirkninger, der forhindrede yderligere dosiseskalering. Metadondoser blev startet mellem 2 mg og 5 mg tre gange dagligt afhængigt af alder og titreret op til en stabil dosis baseret på klinisk respons og bivirkninger. Methadon 2 mg hver 4.til 6. time blev tilladt for gennembrudssmerter efter behov. Patienterne blev fulgt i en median på 106 dage (16 til 466 dage). Alle patienter oplevede en forbedring i deres visuelle analoge skala (VAS; 0-10 cm, hvor 0 = ingen smerte og 10 = værst mulig smerte) smertescore med metadonbehandling. Den gennemsnitlige forbehandling VAS-standardafvigelse (SD) var 7,7 g 1,5 cm og faldt til 1,4 g 1.7 cm ved metadon (P <.0001). Ni ud af 18 (50%) havde slet ingen smerter, mens de var på en stabil dosis metadon. Af de 13 patienter, der havde allodyni som en del af deres neuropatiske smerte, viste 9 (70%) fuldstændig opløsning (ingen klinisk påviselig allodyni) og 4 (30%) havde delvis opløsning (allodyni i <50% af overfladearealet). Af de 8 patienter, der havde skydesmerter, rapporterede alle 8 (100%) symptomkontrol på en stabil metadondosis. Bivirkninger omfattede mild døsighed og kvalme, der var forbigående, sammen med forstoppelse, der blev løst med afføringsmidler.

desværre er metadon ofte udfordrende at bruge i betragtning af dets lange og variable halveringstid på cirka 8 til 59 timer, krævet EKG-overvågning for mulig Kvtc-forlængelse og mange lægemiddelinteraktioner med andre Kvtc-forlængende midler såvel som CYP3A4-og CYP2D6-hæmmere. Derudover er opioidkonvertering vanskelig, da metadon øges i styrke med stigende doser morfin. Derfor kan der ikke findes et enkelt forhold for ækvianalgesisk dosering mellem morfin og metadon.

memantin

andre NMDA-receptorantagonister såsom memantin, amantadin og dekstromethorphan har vist blandede resultater i neuropatisk smerte. I et randomiseret, dobbeltblindt crossover-studie, hvor memantin blev administreret til en gruppe på 19 patienter med kroniske smerter på grund af nerveskade efter operationen, var der imidlertid ingen forskel i smertereduktion med memantin versus placebo. Derudover viste en undersøgelse med memantin hos patienter med HIV-associeret sensorisk neuropati ikke positive resultater.

amantadin

amantadin er et andet lægemiddel, der har vist blandede resultater i kliniske forsøg. Et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg blev udført hos 15 kræftpatienter, der havde kirurgisk neuropatisk smerte. I en randomiseret rækkefølge modtog patienterne en 200 mg infusion af amantadin eller placebo 1 uge fra hinanden. Spontane og fremkaldte smerter blev målt 48 timer før, under og efter behandlingen. I gennemsnit var der en 85% smertereduktion med amantadin versus 45% med placebo (P = .009) ved infusionens afslutning. Ved sammenligning af gennemsnitlig smerteintensitet 48 timer før og efter behandling havde amantadin en 31% reduktion i smerte (P = .006), mens placebo viste en ubetydelig smertereduktion på 6% (P = .40). i modsætning til disse positive resultater gennemførte Fukui et al.en undersøgelse af amantadin hos 19 patienter, der ikke reagerede på de konventionelle behandlinger for neuropatisk smerte, herunder antikonvulsiva, antidepressiva og nerveblokke. Patienterne blev startet på oral amantadin 100 mg/dag i 1 uge og titreret til 200 mg/dag. Resultaterne viste smertereduktion hos kun 2 (10,5%) af de 19 patienter. Bivirkninger blev oplevet hos 52,6% af patienterne, herunder mundtørhed, døsighed, hallucinationer, ophidselse, irritation, svimmelhed, dyskinesi og hårtab.

Dekstromethorphan

almindeligvis fundet i OTC hostemedicin, er dekstromethorphan også blevet gennemgået for dets anvendelse i neuropatisk smerte. I et placebokontrolleret, dobbeltblindt, randomiseret crossover-studie fik 15 patienter med neuropatisk smerte 270 mg dekstromethorphan og placebo i tilfældig rækkefølge adskilt af en udvaskningsperiode på 1 uge. Resultaterne viste en 30% reduktion i smerte efter en enkelt dekstromethorphandosis sammenlignet med placebo. Efter 1, 5 timer og 2, 5 til 4 timer fra medicineringstidspunktet var der en statistisk signifikant forskel i smertereduktion af dekstromethorphan versus placebo (P <.05 og P <.002, henholdsvis). Bivirkninger omfattede svimmelhed, døsighed, synsforstyrrelser og hedeture; ingen var alvorlige.

da dekstromethorphan metaboliseres via CYP2D6 til den aktive metabolit dekstrorphan, blev der også sammenlignet omfattende versus dårlige metabolisatorer. Patienter, der var omfattende metabolisatorer af dekstromethorphan, oplevede bedre analgesi end dårlige metabolisatorer. Det blev konkluderet, at dekstromethorphan har potentiale til behandling af neuropatisk smerte, men mere omfattende undersøgelser er nødvendige for at validere dets anvendelse.