har denne patient ochronosis?

Alkaptonurisk okronose er den systemiske manifestation af akkumuleret homogentisinsyre på grund af en sjælden autosomal recessiv lidelse, der involverer metabolisme af phenylalanin og tyrosin til fumarat og acetoacetat. En defekt er et tab af funktionsmutation, der er kortlagt til kromosom 3K2, hvilket resulterer i mangel på homogentisat 1,2-dioksygenase.

dette fører til unormal ophobning af den mellemliggende homogentisinsyre i kroppen og øget urinudskillelse af dette produkt. Arthritis forbundet med denne tilstand kaldes okronose på grund af den mørke farve af pigmentet, der er deponeret i brusk, der ligner vegetabilsk okra.

indledende symptomer

indledende symptomer, der kan forekomme så tidligt som spædbarnet, inkluderer karakteristisk sort misfarvning af urin på grund af homogentisinsyreoksidering, der opstår efter urin har stået.

systemiske komplikationer er ofte tydelige i det tredje til fjerde årti af livet på grund af selektiv okronotisk pigmentaflejring i bindevæv. De vævstyper, der er almindeligt involveret forårsager reumatologisk sygdom omfatter hyaline cartilege, sener, ledbånd og muskler.

rygsmerter

rygsmerter er ofte det første tegn på systemisk involvering. Det beskrives ofte som en kedelig, smertende smerte med stivhed. Det kan forekomme så tidligt som 20-30 år. Pludselig, alvorlig skarp smerte kan også være det første symptom, selvom det er meget mindre hyppigt, der forekommer fra en brudt nucleus pulposus.

Posture kan påvirkes af deponering på grund af thoracic kyphos. Tab af lumbal lordose, nedsat spinal mobilitet og tab af samlet højde kan forekomme. Cervikal rygsøjle og pubic symphysis led kan også blive påvirket. Sacroiliac og apophyseal leddene påvirkes ikke.

Schobers test er ofte positiv, hvilket afspejler tab af lumbal mobilitet. Væsentlig morgenstivhed er ikke en del af præsentationen. Brystudvidelse og åndedrætsfunktion kan blive nedsat. Osteoporose og osteopeni findes almindeligvis i denne population såvel som brud.

Ochronotisk artropati

Ochronotisk artropati er en manifestation af langvarig alkaptonuri. Steder af perifer arthritis følger rygsmerter, og omfatter primært store led, der ofte sparer de små led. Indledende arthritiske symptomer inkluderer smerter, stivhed og begrænset bevægelsesområde, hvilket favoriserer en bøjet position. Symptomer kan være akutte, med fælles effusioner og synovitis eller snigende, med smerter på vægtbærende.

fysiske undersøgelsesresultater inkluderer crepitance, tab af bevægelsesområde, synovitis og ømhed i ledlinjen. Med minimal provokation kan der forekomme fælles og bursal effusioner såvel som ledbåndstårer.

Calciumpyrophosphataflejringssygdom

Calciumpyrophosphataflejringssygdom eksisterer ofte sammen med okronotisk arthritis.

andre steder med pigmentaflejring

almindelige ikke-artikulære deponeringssteder omfatter: hyalinbrusk i luftvejene (herunder nasal, laryngeal, trakeal og bronchial), hjertets endokardium, hjerteklapper (base og anuli af aorta og mitralventiler), vægge af arterier, sclera og hud.

genitourinary obstruktion kan forekomme fra okronotiske calculi i nyrerne, og prostatiske calculi kan udvikle sig. Tidlige visuelle tegn på sygdom omfatter mørk pigmentering af øret pinna, spiral, antiheliks, concha og nasal ala samt grå-brun sclera misfarvning.

differentialdiagnoser

differentialdiagnoser inkluderer:

• ekstern okronose, en ikke-arvelig sygdomsproces på grund af medicin, oftest med hydroksykinon, og produkter, der indeholder resorcinol, phenolkviksølv og picrinsyre.

• slidgigt, som kan have lignende fysiske undersøgelsesresultater, symptomer og radiografiske ændringer.

• reumatoid arthritis under akutte præsentationer, selvom små ledd ofte ikke påvirkes.

• Calciumpyrophosphataflejringssygdom og anden krystallinsk sygdom kan efterligne ochronose med periodiske eksacerbationer.

• andre sekundære årsager til slidgigt, såsom hæmokromatose.

• ankyloserende spondylitis præsenterer på samme måde med tab af spinal mobilitet, skade på rygsøjlen og store led, men ochronosis adskiller sig ved at skåne sacroiliac joint.

billeddannelse vil hjælpe med differentieringen.

hvilke tests skal du udføre?

klinisk diagnose foreslås ved fund af tidlig degenerativ arthritis, unormal pigmentering af huden, der ofte involverer øret og urinen, der bliver sort på stående.

det første trin i diagnosen er evaluering af udskillelse af homogentisinsyre i urinen (normal<0, 01 mmol / mmol kreatinin). Dette kan oprindeligt identificeres ved urin organisk syreanalyse ved tilsætning af natriumhydroksid til en urinprøve for at lette iltning. Diagnosen kan bekræftes ved hjælp af massespektrometri og/eller gaskromatografi til forhøjelse i homogentisinsyre > 100 gange normal i urinen. Måling og kvantificering af homogentisinsyre i plasma (ikke detekterbar hos normale forsøgspersoner) er en anden mulighed, men teststandarder er ikke fastlagt.

genetisk evaluering inkluderer test for HGO-mutationen (på kromosom 3K) udført ved polymerasekædereaktionsteknik. GenBank tiltrædelsesnummer for Hgo komplementært DNA er AF045167 og proteinsekvens er aa02698.

billeddannelse

med fremskridt og hyppighed af MR, CT og ultralyd er tidligere præsentationer og øget mangfoldighed af involvering blevet identificeret. MR anbefales til tidlig sygdom mistænksom for tendonopati, ligamentøse tårer og muskelinddragelse.

Spinal sygdom

Spinal radiograph er guldstandarden for evaluering for ryginddragelse. Forkalkning af flere intervertebrale diske er kendetegnende ved ochronose. Sygdommen påvirker ofte lændehvirvelsøjlen oprindeligt. Den tidligste funktion, der ses, er vakuumdiskfænomener med indsnævring af det intervertebrale diskplads. Senere ændringer omfatter ossifikation af disken, osteophytose, tab af diskhøjde med eventuel sammenbrud og fusion af tilstødende hvirvler. Forkalkning af intervertebralskiven kan hjælpe med at differentiere dette fra andre former for rygsygdom.

ændringer, der ses ved ankyloserende spondylose, såsom forkalkning af de intervertebrale ledbånd, syndesmophytter, erosioner og sacroiliitis, forekommer ikke.MR i rygsøjlen kan afsløre flere niveauer af diskprolaps og et ensartet fremtrædende lavt signal på T2-vægtet billeddannelse i overensstemmelse med generaliseret diskudtørring.

perifer ledsygdom

røntgenbilleder er det første trin i evalueringen af perifer arthritis. Resultaterne ligner ofte slidgigt. Fund inkluderer indsnævring af ledrum og subchondral sklerose. Især er osteofytter mindre almindeligt set, og dette hjælper med at skelne mellem slidgigt. Erosioner i fuld tykkelse af ledbrusk til subchondral knogle kan forekomme i avancerede tilfælde. Inddragelse af skuldre og hofter er mere alvorlig, med osteochondrale kroppe set.

sygdommen sparer ofte de små led radiografisk og adskiller dette fra reumatoid arthritis. Tendinøs forkalkning og ossifikation kan forekomme.

knoglesundhed

Knogledensitometri anbefales, og særlig opmærksomhed skal bemærkes, at lumbal forkalkning falsk hæver knoglemineraltætheden. Det kan være en fordel at fokusere på tæthed ved hoften i stedet eller at anmode om yderligere knogledensitometri i en ekstremitet, såsom håndleddet.

organ manifestationer

ekkokardiogram og hjerte CT / MR karakteriserer yderligere ventilfejl og koronar forkalkning. Ultralyd bruges til at evaluere renal calculi og prostatiske forkalkninger.

biopsi

biopsi er ikke nødvendig til diagnose. I atypiske tilfælde inkluderer artroskopiske fund, der er i overensstemmelse med diagnosen, generaliseret synovial hypertrofi, brun-sort misfarvning af ledbrusk og menisci og generaliseret bruskdegeneration. Prøver skal sendes til histologisk undersøgelse.

hvordan skal patienter med okronose håndteres?

ikke-farmakoterapeutisk behandling

håndtering af okronotisk artropati svarer til den med slidgigt med det formål at reducere smerte, opretholde mobilitet og minimere handicap. Begynd med ikke-farmakologiske interventioner, der reducerer stress på de ramte led. Dette kræver ofte fysisk, erhvervsmæssig og ernæringsmæssig terapi. Til interventioner til forbedring af kropsmekanik anbefales vægttab og undgåelse af langvarig belastning af det berørte led.

ortopædisk intervention er almindelig, herunder artroskopi til fjernelse af løs krop og udskiftning af proteser. Begge indikeret for avancerede symptomer og ofte flere fælles udskiftninger vil være påkrævet. Både cementerede og cementløse implantater anvendes. Tendonbrud kan repareres.

Farmakoterapeutisk behandling

farmakologiske interventioner omfatter analgetika og NSAID ‘ er. Der er i øjeblikket ingen medicin, der ændrer sygdommens progression.

osteoporose og osteopeni er mere udbredt ved okronose sammenlignet med den generelle befolkning og bør vurderes ofte. Undersøgelser har vist, at denne population har højere knogleomsætning. Behandling med bisfosfonater i begrænsede forsøg har ikke vist sig effektiv. Evaluering og behandling af sekundære årsager bør fortsættes, når det er relevant.

behandling til nedsættelse af produktionen af homogentisinsyre er begrænset. Nitisinon, en hæmmer af 4-Hydroksyfenylpyruvinsyredioksygenase, der omdanner 4-Hydroksyfnylpyruvinsyre til homogentisinsyre, har vist sig at reducere urinudskillelsen af homogentisinsyre signifikant. Undersøgelser, der bekræfter effektiviteten ved ochronose, har ikke været positive, da bivirkningerne har udelukket brugen. Yderligere evaluering er nødvendig med hensyn til langtidsdosering, effekt og bivirkninger inklusive okulær, dermatologisk og neurologisk.

diætbegrænsninger inklusive lavt proteinindhold, phenylalanin og tyrosin er blevet undersøgt, men ingen har vist sig gavnlige til at reducere produktionen af homogentisinsyre.

Hvad sker der med patienter med okronose?

Epidemiologi og patofysiologi

forekomsten af alkaptonuri er rapporteret at være så almindelig som 1:250.000 til 1:1.000.000 mennesker, mere almindelig i områder med høj sammenhæng. Tilstanden påvirker mænd og kvinder lige. Forventet levetid er normal, men sygelighed er signifikant. Det har et autosomalt recessivt arvemønster kortlagt til kromosom 3K2. Der er et stort spektrum af Hgo mutationer identificeret, der fører til sygdomsudvikling. Over 40 mutationer er fundet, der involverer 106 af 114 alleler på dette gen.

ændringer af tyrosinnedbrydningsvejen, som i sidste ende inkluderer omdannelsen af phenylalanin til succinylacetone, hvor det tredje mellemprodukt er homogentisinsyre (metaboliseret af nyre og lever), er ansvarlige for okronose. De genetiske mutationer beskrevet ovenfor kan resultere i et tab af funktionsmutation med mangel på homogentisat 1,2 dioksygenase, der stopper nedbrydningsvejen, hvilket fører til unormalt forhøjet homogentisinsyre i kroppen.

teorier om patofysiologi

det er ikke blevet belyst af, hvilken nøjagtig mekanisme homogentisinsyrehøjden fører til pigmentdannelse, vævsaflejring og den efterfølgende sygdomsokronose. Teorier om patofysiologi af fælles sygdom omfatter:

• homogentisinsyre er en kemisk irritation, eller at den kan ændre struktur og biokemisk signalering.det er vigtigt, at du er opmærksom på, at der ikke er nogen grund til, at du er i stand til at vælge et produkt. Bindinger til bindevæv, der ændrer tværbindingen, hvilket skaber vævsskade.

• iltning af homogentisinsyre fører til dannelse af frie radikaler, som kan tilskynde til betændelse.der er observeret nedsat aktivitet af lysyl hydroksylase, som er nødvendig for tværbinding, men dets rolle og mekanisme er ikke kendt.

derudover er det kendt, at akkumulering af homogentisinsyre er omvendt relateret til nyrefunktionen, og dette er en forværrende faktor.

aflejring af pigment

aflejring af pigment i væv forårsager artropati, primært ved de store led, herunder knæ, hofter og skulder. De små led i berørte personer har patologiske tegn på pigmentaflejring, men klinisk involvering i hænder, håndled eller fødder er mindre almindelige. Da aflejring forekommer ved ledbrusk, bliver den svag, skør og kan bryde, fragmentere eller briste.

disse stykker kan derefter indlejres i synovium, der tilskynder til en uspecifik inflammatorisk synovitis, der er kendetegnet ved kronisk betændelse, degeneration og slidgigt. “Skårene” er ofte synlige på synoviale prøver, og massiv aflejring resulterer i sort hypertrofisk synovium. Ledbrusk ved synoviale led, herunder hofte og knæ, kan blive sort og ekstremt skør. Sener og muskler vil blive tykkere, rive og briste på grund af okronotisk pigment både deponeret i vævene og ved tilstødende strukturer.

mikroskopisk er det diagnostiske træk ved okronose i synoviet tilstedeværelsen af “skår” af okronotisk brusk. Under elektronmikroskopi har denne brusk membranbundne granuler af elektrontæt okronotisk pigment i synoviale foringsceller og makrofager. Yderligere fund inkluderer fibrillering ved den artikulære overflade efter pigmentaflejring.

Pigment har en affinitet for fibrillære collagener, der er omgivet af en mucopolysaccharider, som det ses i hyalinbrusk i leddene. Pigment aflejres også i områder med degenereret bindevæv. Der kan være en række forskellige typer af lymfocytiske infiltrater, synovial chondrometaplasi, hyperplasi af synoviale foringsceller og synoviale polypper.

ryg-og knogleskader

rygsøjlen er et almindeligt aflejringssted, der forårsager spondyloarthropati. Intervertebrale diske vil akkumulere pigment, og dette vil svække det omgivende brusk, der muliggør disk herniation. Den ringformede fibrose og nucleus pulposus bliver ochronotic og nucleus pulposus kan ossify eller briste. Vertebral osteophytdannelse er almindelig. De intervertebrale diske vil degenerere, og ankylose af tilstødende hvirvellegemer kan forekomme. Tab af diskhøjde er almindeligt.

knoglemetabolisme ændres ved okronose, og der ses accelereret knogletab. Urinudskillelse af N-telopeptider af type 1 kollagen, en biomarkør for resorption, er almindeligvis forhøjet. Derudover kan polymeren dannet ud fra oksidiseret homogentisinsyre bidrage til knoglematrice skade, osteocyt levedygtighed og kollagen tværbindingsnedsættelse.

andre væsentlige problemer

hjerteinddragelse forekommer ofte senere, over 50 år, med aorta-og mitralventilaflejringer, hvilket forårsager aortastenose og forkalkninger i koronararterien. Hud manifestationer forekommer både i dermis og svedkirtler. Det mest almindelige sted for misfarvning er ørepinnae. Globalt bliver huden grå til skiferblå i farve, ofte mere fremtrædende i soleksponerede områder og i regioner, hvor svedkirtler er til stede. Okulære komplikationer inkluderer pigmentaflejring i de ydre strukturer i øjet inklusive sclera, hornhinde, bindehinde, tarsalplader og øjenlåg. Dette fører ikke til signifikant synshandicap.

Genitourinary tract kan påvirkes med renal calculi, mindre hyppige er urinblære calculi. Prostataaflejring forekommer med stendannelse.

langsigtet handicap fra ochronosis skyldes primært hjerte-og arthritiske etiologier.

farmakologiske overvejelser

fremtidig forskning er nødvendig i genetisk terapi eller eksogen terapi for at erstatte den manglende homogentisinsyre.

hvordan bruges team care?

specialkonsultationer

specialkonsultationer kan omfatte: ortopædkirurgi til ledudskiftninger, neurokirurgi til disksygdom og mulig fusion, kardiologi, genetik og genetisk rådgivning, urologi og oftalmologi

terapeuter

fysisk og ergoterapi til styrkelse, balance og aktiviteter i dagligdagen støtte.

er der retningslinjer for klinisk praksis til at informere beslutningstagning?

Nej.

hvad er beviset?

Bayindir, P, Ovali, GY, Pabuscu, Y, temis, C, Duruose, T. “radiologiske træk ved lændehvirvelsøjlen i Okronose i sene stadier”. Clin Rheumatol. vol. 25. 2006. s. 588-590. (En sagsrapport, der undersøger sene lændehvirvelsøjlefund på røntgen CT og MR hos patienter med ochronosis.)

Phornphutkul, C, Introne, C, Perry, MB, Bernardinini, jeg, Murphey, MD, Fitpatrick, DL. “Naturhistorie af alkaptonuria”. N Engl J Med. vol. 347. s. 2111-21. (Undersøgelse af 58 patienter med alkaptonuri, der evaluerer organ-og ledinddragelse, symptomer og behandling. Derudover gennemgår tyrosin nedbrydning vej og genetiske grundlag for sygdom.)

Satkova, a, Chmelikova, a, Polakova, h, Ferakova, E, Kadasi, L. “Hurtige detektionsmetoder til fem HGO-genmutationer, der forårsager alkaptonuri”. Clin Genet. vol. 63. s. 145-9. (En gennemgang af genetiske testmetoder og mutationer i en population med høj prævalens.)

Aliberti, G, Pulignano, I, Schiappoli, a, Minisola, s, Romagoli, E, Proietta, M. “knoglemetabolisme hos okronotiske patienter”. J Int Med. vol. 254. s. 296-300.

Aliberti, G, Pulignano, i, Pisani, D, Marts, RM, Del Porto, F, Proietta, M. “bisfosfonatbehandling hos okronotiske osteoporotiske patienter”. Clin Rheumatol. vol. 26. 2007. s. 729-735. (Begge udforsker patofysiologien og barrierer for bisphosphonatbehandling i denne population.)

Keller, J, Macaulay, V, Nercessian, O, Jaffi, I. “ny udvikling inden for okronose: gennemgang af litteraturen”. Rheumatol Int. vol. 25. 2005. s. 81-85. (En grundig gennemgang af genetik, patofysiologi og behandlingsmuligheder.)

Gaines, J. “patologien for Alkaptonurisk Okronose”. Hum Pathol. vol. 20. 1989. s. 40-6. (En oversigt over patologiske fund af alle organer systemer påvirket af ochronosis baseret på seks tilfælde.)

Jenkins, J. “Medfødte Stofskiftefejl, der påvirker bindevæv”. Reumatologi Hemmeligheder. 2002. s. 401-409. (En kortfattet gennemgang af de artikulære manifestationer af ochronosis.P, O ‘ Brien, K, Perry, MB, Sebring, N, Bernardini, i, Kaiser-Kupfer, MI. “Brug af nitisinon til patienter med alkaptonuri”. Metabolisme klinisk og eksperimentel. vol. 54. s. 719-728. (En lille åben undersøgelse, der evaluerede sikkerheden og effekten af nitisinon over en periode på 3-4 måneder. Det kunne bruges som grundlag for fremtidige undersøgelser, da det viste forbedring i urin HGA niveauer og få bivirkninger.)

O ‘ Brien, masseødelæggelsesvåben. “Biokemiske, patologiske og kliniske aspekter af alkaptonuri, okronose og okronotisk artropati”. Am J Med.. vol. 34. 1963. s. 813-9. (Et af de sædvanlige papirer om ochronosis, der sammenligner 163 tilfælde for fælles involvering, symptomdebut, fysisk undersøgelse og røntgenfund.)

Schumacher, RH, Holstebro, de. “Okronotisk Artropati. I. Klinikopatologiske Undersøgelser”. Seminarer i gigt og gigt. vol. vol. 6. 1977. s. 207-245. (Et seminal papir, der gennemgår symptomerne og patologien i syv tilfælde.)