tekst

et taltegn (#) bruges med denne post på grund af bevis for, at rippling muscle disease-2 (RMD2) er forårsaget af heterosygøs mutation i genet, der koder for caveolin-3 (CAV3; 601253) på kromosom 3p25.

arvelig rippling muskelsygdom er en autosomal dominerende lidelse karakteriseret ved mekanisk udløste sammentrækninger af skeletmuskulatur. Ved krusende muskelsygdom fører mekanisk stimulering til elektrisk tavse muskelsammentrækninger, der spreder sig til nærliggende fibre, der får synlige krusninger til at bevæge sig over muskelen. RMD arves normalt som et autosomalt dominerende træk, men autosomal recessiv arv er også rapporteret (Kubisch et al., 2005).

genetisk heterogenitet af krusende muskelsygdom

et andet sted for RMD, betegnet RMD1 (600332), kort til kromosom 1k41.

nogle tilfælde af krusende muskelsygdom-2 blev tidligere klassificeret som en form for muskeldystrofi i lemmer (type 1C; LGMD1C). Straub et al. (2018), på vegne af LGMD værksted studiegruppe, omklassificeret LGMD1C som RMD2.

Torbergsen (1975) beskrev myotoni med muskelhypertrofi og hyperirritabilitet i 3 generationer (med transmission fra mand til mand) og fastholdt, at lidelsen var forskellig fra Thomsen myotonia congenita (160800). Hos de hårdest ramte personer blev der set usædvanlige rullende muskelkontraktioner. Det var ikke klart, at Torbergsen (1975) havde vist en klar forskel fra Thomsen sygdom. Imidlertid, Stephan et al. (1994) beskrev en ny stamtavle med 44 medlemmer, der adskiller en lignende lidelse som et autosomalt dominerende træk. Patienterne oplevede muskelkramper, smerter og stivhed, især med motion. Balling af muskler opstod efter percussion, og en karakteristisk lateral rullende bevægelse af muskler opstod efter sammentrækning efterfulgt af strækning. Elektromyografi viste, at mekanisk stimulering fremkaldte elektrisk tavse sammentrækninger.

Minetti et al. (1998) beskrev 8 patienter fra 2 forskellige familier med det, de klassificerede som en form for autosomal dominerende muskeldystrofi i lemmer (LGMD1C), der var forbundet med en alvorlig mangel på caveolin-3 i muskelfibre (op til 95% reduktion). I begge familier, indledende motoriske milepæle var normale, og sygdomsudbruddet var omkring 5 år. Alle havde kalvehypertrofi og mild til moderat proksimal muskelsvaghed, og hver voksen patient viste et positivt tegn på kræft. To patienter i 1 familie havde flere episoder med muskelkramper efter fysisk anstrengelse. Serumkreatinkinaseniveauerne blev forhøjet 4-til 25 gange. Rutinemæssige histologiske og histokemiske undersøgelser af muskelbiopsier afslørede kun uspecifikke myopatiske ændringer af moderat sværhedsgrad.

Herrmann et al. (2000) rapporterede en 4-årig pige med myalgi i underekstremiteterne og muskelkramper og en forhøjet serumkreatinkinase. Skeletmuskelbiopsi viste dystrofiske ændringer og næsten fuldstændigt tab af caveolin-3-ekspression.

Vorgerd et al. (2001) rapporterede en patient med sporadisk RMD, der bar en mutation i CAV3-genet (R26K; 601253.0007). Muskelbiopsi hos patienten viste reduceret sarcolemmal caveolin – 3 med punkteret cytosolisk farvning, i overensstemmelse med intracellulær retention af et ustabilt protein. Neuronal nitratsyntase (nNOS) – ekspression var normal. Vorgerd et al. (2001) foreslog, at øget inducerbarhed af nno ‘ er, forårsaget af manglende hæmning af normal caveolin, kan bidrage til muskelhyperaktivitet i RMD.

Figarella-Branger et al. (2003) rapporterede en 71-årig kvinde med CAV3 R26K-mutationen, der havde mild proksimal muskelsvaghed, scapular vinger, let kalvehypertrofi og et positivt tegn på kløfter. Muskelbiopsi viste fibre i forskellige størrelser, centralt beliggende kerner, lejlighedsvis nekrotiske og regenerative fibre, nedsat dysferlinimmunoreaktivitet og næsten fravær af caveolin-3. Selvom dette var en sen præsentation, kunne forfatterne ikke udelukke en meget langsom, men myopatisk udvikling af en formodet hyperckæmi i spædbarnet. Figarella-Branger et al. (2003) foreslog, at denne patient havde en muskeldystrofi i lemmer. De understregede de heterogene kliniske fænotyper, der var blevet rapporteret i forbindelse med denne CAV3-mutation.

Kubisch et al. (2005) rapporterede 2 tyske SIB ‘ er, der havde barndomsdebut af RMD i alderen 7 og 13. Begge patienter rapporterede natlig myalgi i benene, viste percussion-inducerede hurtige muskelsammentrækninger og havde forhøjet serumkreatinkinase. Ingen af dem havde hjerteinddragelse. Genetisk analyse identificerede en homosygøs mutation i CAV3-genet (601253.0010), hvilket indikerer autosomal recessiv arv. De upåvirkede forældre var begge heterosygøse for mutationen. Selvom forældrene ikke var kendt for at være sammenhængende, stammede de begge fra en lille landsby i det sydlige Tyskland.

Madrid et al. (2005) rapporterede en far en søn med RMD bekræftet ved genetisk analyse (601253.0015). Usædvanlige kliniske træk hos begge disse patienter omfattede medfødt PES-hestedeformitet og tidlig tåvandring, som forsvandt efter ortopædisk kirurgisk korrektion. Derudover havde faderen ikke-progressiv mild proksimal muskelsvaghed, og Sønnen demonstrerede percussion-inducerede hurtige sammentrækninger af thenar-musklerne uden åbenlyst krusning af andre muskler. Muskelbiopsi fra faderen viste sparsomme atrofiske myofibre, nogle hypertrofierede fibre, lejlighedsvis splittede fibre, øget central myonuklei og fravær af caveolin-3 immunfarvning. Elektronmikroskopi viste sarkolemmale papillære fremspring dækket med basal lamina og proliferation af T-tubuli i opdelte fibre. Madrid et al. (2005) postulerede, at hypertrofiske myofibre kan have splittet sig som reaktion på stress.

i familierne med krusende muskelsygdom beskrevet af Ricker et al. (1989) og Vorgerd et al. (1999), et al. (2001) fundet kobling af lidelsen til 3p25 ved markør D3S1597 med en lod-score på 4,68 (theta = 0,05). Et al. (2001) identificerede en maksimal 2-punkts lod-score på 6,95 ved theta = 0.00 til D3S691.

i familierne med krusende muskelsygdom beskrevet af Ricker et al. (1989) og Vorgerd et al. (1999), et al. (2001) identificerede 4 mutationer i CAV3-genet (se f.eks. 601253.0001 og 601253.0005).

hos berørte medlemmer af 2 familier med RMD2, der var blevet diagnosticeret med LGMD1C, Minetti et al. (1998) identificerede heterosygøse mutationer i CAV3-genet (601253.0001 og 601253.0002).

hos 2 ud af 82 patienter med muskeldystrofi screenet for mutationer i CAV3-genet, McNally et al. (1998) fandt mutationer i CAV3-genet. En patient var homosygøs for en g56s-substitution (601253.0003). Denne patient var det eneste berørte medlem af hendes familie og havde udviklet proksimal muskelsvaghed i det første årti. Denne variant blev senere omklassificeret som en variant af ukendt betydning. En patient var heterosygøs til en c72v-substitution (601253.0004). Denne patient havde progressiv proksimal muskelsvaghed begyndende i det første årti, men forblev ambulant i midten af det andet årti. Hendes mor og 2 SIB ‘ er havde den samme missense-ændring, men havde ikke symptomer på muskeldystrofi, hvilket antyder, at en enkelt unormal allel ikke er tilstrækkelig til at forårsage fænotypen, og at den sandsynlige arv er autosomal recessiv. Forfatterne kunne ikke bestemme arten af den anden allel i Probanden. McNally (1998) mistænkte, at fænotypen var resultatet af enten tab af funktionsmutationer eller dominerende-negative mutationer; hun tvivlede på, at haploinsufficiens fører til sygdommen. Familien gik tabt for opfølgning.

blandt 61 Brasilianske patienter diagnosticeret med LGMD, de Paula et al. (2001) identificerede 2 patienter med en heterosygøs g56s-mutation. Begge patienter havde debut i voksenalderen, kalvhypertrofi, forhøjet kreatinkinase og vanskeligheder med at gå. Muskelproteinanalyser fra begge patienter var normale. Screening af 200 normale Brasilianske kromosomer afslørede heterosygositet for g56s-ændringen hos 4 forsøgspersoner og en c72v-ændring hos 1 forsøgsperson. Forfatterne konkluderede, at g56s-og C72V-ændringerne er sjældne polymorfier og ikke forårsager den unormale fænotype, når de kun findes i en allel. De bemærkede muligheden for, at varianterne kunne fungere som recessive mutationer eller interagere med andre gener involveret i den dystrofiske proces.

hos en colombiansk patient og en italiensk patient med svær krusende muskelsygdom, Kubisch et al. (2003) identificerede 2 forskellige homogene mutationer i CAV3-genet (601253.0009 og 601253.0010). En patient havde muskelstivhed i benene siden 3-årsalderen og kontrakturer i akillessenen, der førte til gangforstyrrelser, og den anden patient havde langsomt progressiv muskelsvaghed, der begyndte i den tidlige voksenalder. Begge patienter havde forhøjede kreatinkinaseniveauer, hypertrofiske skeletmuskler og generaliserede hurtige muskelsammentrækninger. Muskelbiopsier viste næsten fuldstændigt tab af caveolin-3-ekspression og reduceret dysferlin (603009). Ingen af patienterne havde familiemedlemmer til rådighed til yderligere undersøgelse. Kubisch et al. (2003) bemærkede, at patienterne var mere alvorligt klinisk påvirket end dem med heterosygøse mutationer.

I berørt medlem af 5 familier med RMD2, inklusive den først beskrevne RMD-familie rapporteret af Torbergsen (1975), Bett et al. (2001) identificerede heterosygøse mutationer i CAV3-genet (se f.eks. 601253.0005-601253.0007).

Sunada et al. (2001) genererede transgene mus, der udtrykte pro105-til-leu-mutanten caveolin-3 (P105L; 601253.0001). Mus viste alvorlig myopati ledsaget af manglen på caveolin-3 i sarcolemma, hvilket tyder på en dominerende negativ effekt af mutant caveolin-3.