de første terapier, der er målrettet mod muterede former for EGFR-proteinet, blev godkendt til brug hos mennesker med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) for mere end 15 år siden. Opdaterede resultater fra et stort klinisk forsøg viser nu, at et af de nyeste EGFR-målrettede lægemidler, osimertinib (Tagrisso), er mere effektivt end tidligere EGFR-målrettede terapier hos mennesker, hvis NSCLC-tumorer har specifikke ændringer i EGFR-genet.

i forsøget, kaldet FLAURA, levede patienter med avanceret NSCLC, som fik osimertinib som en indledende behandling, cirka 7 måneder længere end patienter behandlet med erlotinib (Tarceva) eller gefinitib (Iressa). Og overlevelsesforbedringen kom ikke på bekostning af sikkerheden; efterforskerne så ingen stigning i alvorlige bivirkninger hos mennesker behandlet med osimertinib.

forsøgets samlede overlevelsesresultater blev oprindeligt præsenteret i slutningen af September på European Society for Medical Oncology (ESMO) årsmøde i Barcelona og blev offentliggjort 21.November i Ny England Journal of Medicine.

Osimertinib blev godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i 2018 som en indledende eller første linje behandling for mennesker med avanceret NSCLC, der har specifikke EGFR-mutationer. Godkendelsen var baseret på tidligere resultater fra FLAURA-forsøget, der viste, at stoffet forbedrede, hvor længe folk levede, uden at deres kræft blev værre (progressionsfri overlevelse).konstateringen af, at osimertinib også forbedrer, hvor længe patienter lever generelt, cementerer yderligere sin rolle i behandlingen, sagde FLAURA-forsøgets ledende efterforsker, Suresh Ramalingam, M. D., fra Emory University of Atlanta.

hos patienter med avanceret NSCLC, hvis tumorer har EGFR-mutationer, sagde Dr. Ramalingam, “osimertinib er nu standarden for pleje af førstelinjebehandling.”

Leora Horn, M. D., klinisk direktør for Thoracic Oncology-programmet ved Vanderbilt-Ingram Cancer Center i Tennessee, aftalt. FLAURA-resultaterne “fortæl os, at det bestemt er det stof, du skal bruge først” til disse patienter, sagde Dr. Horn.

forbedring af den tidligere Generation af EGFR-målrettede lægemidler

ikke-småcellet lungekræft er den mest almindelige type lungekræft. Selvom EGFR-mutationer er relativt almindelige i avanceret NSCLC, varierer deres frekvens betydeligt efter etnicitet og geografisk region, forklarede Pilar Garrido, M. D., Ph. D., der har specialiseret sig i behandling af lungekræft ved Universidad de Alcal Karrus i Spanien.

i europæiske og kaukasiske populationer forekommer mutationerne hos 10% til 15% af patienterne med avanceret NSCLC. Men de er til stede i næsten 40% af patienterne i nogle asiatiske lande, sagde Dr. Garrido under en pressemeddelelse om FLAURA-resultaterne på ESMO-mødet.

Gefitinib og erlotinib var de første to EGFR-målrettede behandlinger, der blev godkendt af FDA til behandling af lungekræft. Kort efter disse godkendelser viste en række undersøgelser, at lægemidlerne kun var effektive hos patienter, hvis tumorer havde specifikke “aktiverende” mutationer i EGFR—genet-det vil sige mutationer, der kan holde genet konstant tændt, hvilket fremmer kræftens vækst.

Osimertinib virker mod tumorer med de samme EGFR-aktiverende mutationer (kendt som ekson 19-sletninger og ekson 21 L858R) målrettet af de andre EGFR-målrettede lægemidler. Det blev imidlertid også designet til specifikt at målrette tumorceller med en EGFR-mutation kendt som T790M, hvilket har vist sig at forårsage resistens over for den tidligere generation af EGFR-målrettede terapier.det er vigtigt, at Dr. Horn forklarede, at osimertinib også synes at være mere effektivt end andre EGFR-hæmmere i lungekræft, der har spredt sig til centralnervesystemet (CNS), primært hjernen. “For mange patienter kan det første sted for progression være CNS,” sagde hun.

første forsøg for at vise bedre samlet overlevelse

FDA-godkendelsen for osimertinib i 2018 var ikke den første. Det blev oprindeligt godkendt i 2015 til brug hos nogle mennesker med NSCLC, hvis kræft vendte tilbage efter at have modtaget en af de andre EGFR-målrettede terapier. FLAURA-forsøget blev lanceret for at afgøre, om osimertinib var mere effektiv som en indledende behandling end den tidligere generation af EGFR-hæmmere.

Mere end 550 patienter blev optaget i forsøget, som blev finansieret af AstraZeneca, producenten af osimertinib. Alle patienter i forsøget havde nydiagnosticeret avanceret NSCLC med EGFR-aktiverende mutationer og blev tilfældigt tildelt til at modtage osimertinib eller Deres læges valg af enten gefitinib eller erlotinib.

blandt deltagerne i osimertinib-behandlingsgruppen var median samlet overlevelse 38,6 måneder sammenlignet med 31,8 måneder i erlotinib/gefitinib-gruppen. Tre år efter påbegyndelse af behandlingen tog 28% af de patienter, der fik tildelt osimertinib, stadig lægemidlet—hvilket betyder, at deres kræft stadig reagerede på det—sammenlignet med ca.9% af patienterne i Gefitinib/erlotinib-gruppen.

som afspejler aggressiviteten hos avanceret NSCLC, gennemgik 30% af patienterne i forsøget, hvis kræft udviklede sig, ikke yderligere behandling med en anden terapi, oftest fordi de døde hurtigt, efter at deres kræft udviklede sig.

for dem i kontrolgruppen, der kunne modtage en anden behandling, efter at deres kræft udviklede sig, modtog næsten halvdelen osimertinib, ofte omtalt som behandling “crossover.”

medianoverlevelsen på næsten 32 måneder i erlotinib / gefitinib-gruppen” er blandt de højest rapporterede ” for patienter, der oprindeligt blev behandlet med et af disse lægemidler, bemærkede Dr. Ramalingam, som han tilskrev det store antal af disse patienter, der fortsatte med at modtage osimertinib.

i betragtning af den høje crossover-hastighed er det især bemærkelsesværdigt, at osimertinib var i stand til at producere en forbedring af den samlede overlevelse, sagde han.

hyppigheden af alvorlige bivirkninger var den samme mellem de to behandlingsgrupper. Flere patienter, der blev behandlet med osimertinib, oplevede hjerteproblemer, herunder et problem, der kaldes KT-forlængelse, der kan forårsage hjerterytmeproblemer. Inflammation i lungerne eller pneumonitis, et problem set i tidligere forsøg med osimertinib, forekom hos kun få patienter.

i alt 15% af patienterne i osimertinib-gruppen stoppede med at tage lægemidlet på grund af bivirkninger sammenlignet med 18% i erlotinib / gefitinib-gruppen.

I daglig pleje, Dr. Horn sagde, patienter tolererer osimertinib ganske godt og er mindre tilbøjelige til at opleve bivirkninger som alvorlige hududslæt og diarre, der ofte ses med de andre EGFR-målrettede lægemidler.

betydningen af molekylær test

den forbedrede overlevelse set med osimertinib kombineret med dens relative sikkerhed “er gode nyheder for patienter,” sagde Dr. Garrido.

hun understregede dog, at klinikernes brug af molekylær test til at identificere patienter, der er kandidater til målrettet terapi, stadig mangler. En sådan test er delvis blevet hæmmet af det, der ofte kaldes terapeutisk nihilisme—det vil sige en tro på, at testen ikke vil give nogen fordel for patienterne.selvom denne nihilisme er aftaget noget blandt klinikere, der behandler lungekræft, sagde Dr. Ramalingam, eksisterer den stadig. “Kun en delmængde af patienter bliver testet.”

i tilfælde, hvor test udføres, men der er en forsinkelse med at opnå resultaterne, vil klinikere ofte begynde at give andre behandlinger, sagde Dr. Horn. I stigende grad er denne behandling kemoterapi kombineret med immunkontrolhæmmere.

selvom disse immunterapimedicin kan være effektive hos mennesker med avanceret lungekræft, tilføjede hun, arbejder de sjældent i tumorer, der har EGFR-mutationer. Checkpoint-hæmmere øger også risikoen for pneumonitis kraftigt, fortsatte hun, så når de først er givet, kan muligheden for at bruge osimertinib gå tabt.

“så hvis du har lyst til at starte terapi, skal du starte med kemo og udelade immunterapien, indtil du kender patientens molekylære status,” sagde hun.

en kritisk besked til klinikere, der behandler patienter med avanceret lungekræft, understregede hun, er, at de er nødt til at bestille molekylære tests, “og vent på resultatet, indtil du starter behandlingen.”