advarsler

inkluderet som en del af afsnittet “forholdsregler”

forholdsregler

Organsystemtoksicitet

OTREKSUP PFS bør kun bruges af læger, hvis viden og erfaring inkluderer brugen af antimetabolitbehandling. På grund af muligheden for alvorlige toksiske reaktioner (som kan være fatale), bør PFS kun anvendes til patienter med psoriasis eller reumatoid artrit med svær, genstridig, invaliderende sygdom, som ikke er tilstrækkeligt lydhør over for andre former for terapi.der er rapporteret om dødsfald ved brug af metotreksat til behandling af malignitet, psoriasis og reumatoid arthritis. Patienterne skal monitoreres nøje for knoglemarv, lever, lunge og nyretoksicitet. PFS har potentiale for alvorlig toksicitet. Toksiske virkninger kan være relateret i hyppighed og sværhedsgrad til dosis eller administrationshyppighed, men er set ved alle doser. Da de kan forekomme når som helst under behandlingen, er det nødvendigt at følge patienter på PFS nøje. De fleste bivirkninger er reversible, hvis de opdages tidligt. Når sådanne reaktioner opstår, skal lægemidlet reduceres i dosering eller seponeres, og der skal træffes passende korrigerende foranstaltninger. Om nødvendigt kan dette omfatte anvendelse af leucovorin-calcium og/eller akut, intermitterende hæmodialyse med en dialysator med høj strømning . Hvis Otreksup PFS-behandling genoptages, skal den udføres med forsigtighed med tilstrækkelig overvejelse af yderligere behov for lægemidlet og øget årvågenhed med hensyn til mulig gentagelse af toksicitet. Den kliniske farmakologi af metotreksat er ikke blevet undersøgt godt hos ældre individer. På grund af nedsat lever-og nyrefunktion samt nedsat folatlagre i denne population bør relativt lave doser overvejes, og disse patienter bør overvåges nøje for tidlige tegn på toksicitet .

Gastrointestinal

diarre og ulcerøs stomatitis kræver afbrydelse af behandlingen: ellers kan hæmoragisk enteritis og død fra tarmperforering forekomme.

Hvis der opstår opkastning, diarre eller stomatitis, som kan resultere i dehydrering, bør Otreksup PFS seponeres, indtil bedring indtræffer. Otreksup PFS bør anvendes med ekstrem forsigtighed i nærvær af mavesår eller ulcerøs colitis.der er rapporteret uventet alvorlig (undertiden dødelig) gastrointestinal toksicitet ved samtidig administration af methotreksat (normalt i høj dosis) sammen med nogle ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID ‘ er) .

hæmatologisk

OTREKSUP PFS kan undertrykke hæmatopoiesis og forårsage anæmi, aplastisk anæmi, pancytopeni, leukopeni, neutropeni og/eller trombocytopeni. Hos patienter med allerede eksisterende hæmatopoietisk svækkelse bør Otreksup PFS anvendes med forsigtighed, hvis overhovedet. I kontrollerede kliniske forsøg med en anden formulering af rheumatoid arthritis (n=128) blev leukopeni (VBC <3000/mm3) set hos 2 patienter, trombocytopeni (blodplader <100.000/mm3) hos 6 patienter og pancytopeni hos 2 patienter.

otreksup PFS bør stoppes øjeblikkeligt, hvis der er et signifikant fald i blodtal. Patienter med dyb granulocytopeni og feber bør evalueres straks og kræver normalt parenteral bredspektret antibiotikabehandling.uventet alvorlig (undertiden dødelig) knoglemarvssuppression og aplastisk anæmi er rapporteret ved samtidig administration af methotreksat (normalt i høj dosis) sammen med nogle ikke – steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID ‘ er) .

hepatisk

otreksup PFS har potentiale for akut (forhøjede transaminaser) og kronisk (fibrose og cirrose) hepatotoksicitet. Kronisk toksicitet er potentielt dødelig; det er generelt forekommet efter langvarig brug (normalt to år eller mere) og efter en samlet dosis på mindst 1, 5 gram. I studier med psoriasispatienter syntes hepatotoksiciteten at være en funktion af den samlede kumulative dosis og syntes at være forbedret af alkoholisme, fedme, diabetes og fremskreden alder. En nøjagtig incidensrate er ikke bestemt; progressionshastigheden og reversibiliteten af læsioner er ikke kendt. Særlig forsigtighed er indiceret i nærvær af allerede eksisterende leverskader eller nedsat leverfunktion.

ved psoriasis skal leverfunktionstest, inklusive serumalbumin, udføres periodisk før dosering, men er ofte normale i lyset af udvikling af fibrose eller cirrose. Disse læsioner kan kun påvises ved biopsi. Den sædvanlige anbefaling er at opnå en leverbiopsi ved 1) præterapi eller kort efter behandlingsstart (2 til 4 måneder), 2) en samlet kumulativ dosis på 1, 5 gram og 3) efter hver yderligere 1, 0 til 1, 5 gram. Moderat fibrose eller enhver cirrose fører normalt til seponering af lægemidlet; mild fibrose antyder normalt en gentagen biopsi om 6 måneder.

mildere histologiske fund såsom fedtændring og lav grad af portalbetændelse er relativt almindelige præterapi. Selvom disse milde ændringer normalt ikke er en grund til at undgå eller afbryde PFS-behandling, skal lægemidlet bruges med forsigtighed.andre risikofaktorer, der ligner dem, der er observeret ved psoriasis, kan være til stede ved reumatoid arthritis, men er ikke blevet bekræftet til dato. Vedvarende abnormiteter i leverfunktionstest kan gå forud for forekomsten af fibrose eller cirrose hos denne population. Der er en kombineret rapporteret erfaring hos 217 patienter med reumatoid artrit med leverbiopsier både før og under behandlingen (efter en kumulativ dosis på mindst 1, 5 g) og hos 714 patienter med biopsi kun under behandlingen. Der er 64 (7%) tilfælde af fibrose og 1 (0,1%) tilfælde af cirrose. Af de 64 tilfælde af fibrose blev 60 anset for milde. Reticulin-pletten er mere følsom over for tidlig fibrose, og dens anvendelse kan øge disse tal. Det vides ikke, om endnu længere brug vil øge disse risici.

leverfunktionstest skal udføres ved baseline med 4 til 8 ugers intervaller hos patienter, der får PFS for reumatoid artrit. Forbehandling leverbiopsi bør udføres for patienter med en historie med overdreven alkoholforbrug, vedvarende unormale baseline leverfunktionstestværdier eller kronisk hepatitis B eller C infektion. Under behandlingen skal leverbiopsi udføres, hvis der er vedvarende abnormiteter i leverfunktionstesten, eller der er et fald i serumalbumin under det normale interval (ved indstilling af velkontrolleret reumatoid arthritis).

hvis resultaterne af en leverbiopsi viser milde ændringer (Roenigk, grad I, II, IIIa), kan OTREKSUP PFS fortsættes, og patienten overvåges i henhold til ovenstående anbefalinger. Patienter, der udviser vedvarende unormale leverfunktionstest og nægter leverbiopsi, eller hos patienter, hvis leverbiopsi viser moderate til svære ændringer (Roenigk grad IIIb eller IV).

infektion eller immunologiske tilstande

OTREKSUP PFS bør anvendes med ekstrem forsigtighed i nærvær af aktiv infektion og er kontraindiceret hos patienter med åbenlys eller laboratoriebevis for immundefektsyndromer.

immunisering kan være ineffektiv, når den gives under PFS-behandling. Immunisering med levende virusvacciner anbefales generelt ikke. Der har været rapporter om disseminerede vaccinia-infektioner efter koppeimmuniseringer hos patienter, der får methotreksatbehandling. Hypogammaglobulinæmi er sjældent rapporteret.

potentielt fatale opportunistiske infektioner, især Pneumocystis jiroveci pneumoni, kan forekomme ved behandling med PFS. Når en patient har lungesymptomer, bør muligheden for Pneumocystis jiroveci pneumoni overvejes.

neurologisk

der har været rapporter om leukoencefalopati efter intravenøs administration af metotreksat til patienter, der har haft kraniospinal bestråling. Alvorlig neurotoksicitet, ofte manifesteret som generaliserede eller fokale anfald, er rapporteret med uventet øget hyppighed blandt pædiatriske patienter med akut lymfoblastisk leukæmi, der blev behandlet med mellemdosis intravenøs methotreksat (1 g/m2). Symptomatiske patienter blev almindeligvis bemærket at have leukoencefalopati og/eller mikroangiopatiske forkalkninger på diagnostiske billeddannelsesundersøgelser. Kronisk leukoencefalopati er også rapporteret hos patienter, der fik gentagne doser af højdosis metotreksat med leucovorin rescue selv uden kranial bestråling.

seponering af methotreksat resulterer ikke altid i fuldstændig opsving. Et forbigående akut neurologisk syndrom er blevet observeret hos patienter behandlet med høje dosisregimer. Manifestationer af denne slagtilfælde-lignende encefalopati kan omfatte forvirring, hemiparesis, forbigående blindhed, anfald og koma. Den nøjagtige årsag er ukendt. Efter intratekal brug af metotreksat kan toksicitet i centralnervesystemet, der kan forekomme, klassificeres som følger: akut kemisk arachnoiditis manifesteret af sådanne symptomer som hovedpine, rygsmerter, nakkestivhed og feber; subakut myelopati karakteriseret ved paraparesis / paraplegi forbundet med involvering med en eller flere spinal nerve rødder; kronisk leukoencefalopati manifesteret af forvirring, irritabilitet, somnolens, ataksi, demens, anfald og koma. Denne tilstand kan være progressiv og endda dødelig.

pulmonal

Methotreksat-induceret lungesygdom, inklusive akut eller kronisk interstitiel pneumonitis, er en potentielt farlig læsion, som kan forekomme akut når som helst under behandlingen og er rapporteret ved lave doser. Det er ikke altid fuldt reversibelt, og der er rapporteret om dødsfald.

lungesymptomer (især en tør ikke-produktiv hoste) eller en ikke-specifik pneumonitis, der forekommer under behandling med Otreksup PFS, kan være tegn på en potentielt farlig læsion og kræve afbrydelse af behandlingen og omhyggelig undersøgelse. Selvom det er klinisk variabelt, præsenterer den typiske patient med methotreksatinduceret lungesygdom feber, hoste, dyspnø, hypoksæmi og et infiltrat på røntgenbillede af brystet; infektion (inklusive lungebetændelse) skal udelukkes. Denne læsion kan forekomme i alle doser.

Renal

OTREKSUP PFS kan forårsage nyreskade, der kan føre til akut nyresvigt. Høje doser af metotreksat, der anvendes til behandling af osteosarkom, kan forårsage nyreskade, der fører til akut nyresvigt. Nefrotoksicitet skyldes primært udfældningen af metotreksat og 7-hydroksymetotreksat i nyretubuli. Nøje opmærksomhed på nyrefunktionen inklusive tilstrækkelig hydrering, urinalkalinisering og måling af serummetotreksat og kreatininniveauer er afgørende for sikker administration.

hud

alvorlige, lejlighedsvis dødelige, dermatologiske reaktioner, herunder toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-

Johnsons syndrom, eksfoliativ dermatitis, hudnekrose og erythema multiforme, er blevet rapporteret hos børn og voksne inden for få dage efter oral, intramuskulær, intravenøs eller intratekal indgift. Reaktioner blev observeret efter enkelt eller flere lave, mellemliggende eller høje doser af methotreksat hos patienter med neoplastiske og ikke-neoplastiske sygdomme.

læsioner af psoriasis kan forværres ved samtidig eksponering for ultraviolet stråling.

strålingsdermatitis og solskoldning kan “tilbagekaldes” ved brug af methotreksat.

andre forholdsregler

Otreksup PFS bør anvendes med ekstrem forsigtighed i tilfælde af svækkelse.udgange langsomt fra tredje rum rum (f.eks pleural effusioner eller ascites). Dette resulterer i en forlænget terminal plasmahalveringstid og uventet toksicitet. Hos patienter med betydelige akkumuleringer i tredje rum tilrådes det at evakuere væsken før behandling og overvåge plasmametotreksatniveauer.

embryo-føtal toksicitet

Det er rapporteret, at det forårsager fosterdød og / eller medfødte anomalier. Derfor anbefales PFS ikke til kvinder i den fertile alder, medmindre der er klare medicinske beviser for, at fordelene kan forventes at opveje de overvejede risici. Otreksup PFS er kontraindiceret hos gravide kvinder med psoriasis eller reumatoid arthritis.

fertile kvinder bør ikke startes med PFS, før graviditet er udelukket, og bør rådes fuldt ud om den alvorlige risiko for fosteret, hvis de bliver gravide Under behandlingen. Der bør tages passende forholdsregler for at undgå undfangelse under behandling med Otreksup PFS. Under og i mindst tre måneder efter behandling til mandlige patienter og under og i mindst en ovulatorisk cyklus efter behandling til kvindelige patienter.

virkninger på reproduktion

der er rapporteret om nedsat fertilitet, oligospermi og menstruationsdysfunktion hos mennesker under og i en kort periode efter behandlingsophør.

risikoen for reproduktionsvirkninger bør diskuteres med både mandlige og kvindelige patienter, der tager Otreksup PFS.

laboratorieundersøgelser

patienter, der gennemgår PFS-behandling, skal overvåges nøje, så toksiske virkninger opdages straks. Baseline-vurderingen bør omfatte et komplet blodtal med differential-og trombocyttal, levertal, nyrefunktionstest og røntgenbillede af brystet.

under behandlingen anbefales overvågning af disse parametre: hæmatologi mindst månedligt, nyrefunktion og leverfunktion hver 1 .til 2. måned.

under indledende eller skiftende doser eller i perioder med øget risiko for forhøjede metotreksatniveauer i blodet (f.eks. dehydrering) kan hyppigere monitorering også være indiceret.

leverfunktionstest

forbigående abnormiteter i leverfunktionstesten observeres hyppigt efter administration af metotreksat og er normalt ikke årsag til modifikation af metotreksatbehandling. Vedvarende abnormiteter i leverfunktionstesten og/eller depression af serumalbumin kan være indikatorer for alvorlig levertoksicitet og kræver evaluering .

der er ikke påvist en sammenhæng mellem unormale leverfunktionstest og fibrose eller skrumpelever hos patienter med psoriasis. Vedvarende abnormiteter i leverfunktionstest kan gå forud for forekomsten af fibrose eller cirrose hos reumatoid artritpopulationen.

lungefunktionstest

lungefunktionstest kan være nyttige, hvis der er mistanke om methotreksat-induceret lungesygdom, især hvis baseline-målinger er tilgængelige .

risici ved forkert dosering

både lægen og apotekspersonalet bør understrege over for patienten, at PFS administreres ugentligt, og at fejlagtig daglig brug har ført til dødelig toksicitet .

patienter med nedsat nyrefunktion, Ascites eller Pleural effusion

elimination af Methotreksat er reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion, ascites eller pleural effusion. Sådanne patienter kræver særlig omhyggelig overvågning for toksicitet og kræver dosisreduktion eller i nogle tilfælde seponering af PFS-administration.

svimmelhed og træthed

bivirkninger såsom svimmelhed og træthed kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

maligne lymfomer

Non-Hodgkins lymfom og andre tumorer er blevet rapporteret hos patienter, der fik lavdosis oral metotreksat. Der har dog været tilfælde af malignt lymfom, der er opstået under behandling med lavdosis oral methotreksat, som er kommet helt tilbage efter seponering af methotreksat uden at kræve aktiv anti-lymfombehandling. Hvis lymfom ikke regresserer, bør passende behandling indledes.

tumorlysesyndrom

ligesom andre cytotoksiske lægemidler kan methotreksat inducere “tumorlysesyndrom” hos patienter med hurtigt voksende tumorer.

samtidig strålebehandling

kan øge risikoen for bløddelsnekrose og osteonekrose.

information om patientrådgivning

se FDA-godkendt patientmærkning (patientinformation og brugsanvisning)

risiko for organtoksicitet

Informer patienter om risikoen for organtoksicitet, herunder mave-tarm -, hæmatologisk, lever -, infektioner, neurologisk, lunge -, nyre-og hud samt mulige tegn og symptomer, som de skal kontakte deres sundhedsudbyder for. Rådgive patienter om behovet for tæt opfølgning, herunder periodiske laboratorietests til overvågning af toksicitet .

vigtigheden af korrekt dosering og Administration

både lægen og apotekspersonalet bør understrege over for patienten, at den anbefalede dosis tages ugentligt, og at fejlagtig daglig brug af den anbefalede dosis har ført til dødelig toksicitet .PFS er beregnet til brug under vejledning og tilsyn af en læge. Patienter bør ikke selv administrere, før de får uddannelse fra en sundhedsperson. Patientens eller omsorgspersonens evne til at administrere PFS bør vurderes. En træner enhed er tilgængelig til træningsformål.

patienter skal instrueres i at bruge administrationssteder på maven eller låret. Administration bør ikke foretages inden for 2 tommer fra navlen. Instruer patienterne om ikke at administrere Otreksup PFS til armene eller andre områder af kroppen, som beskrevet i Otreksup PFS brugsanvisningen .

risiko for graviditet og reproduktion

rådgive patienter om, at Otreksup PFS kan forårsage fosterskader og er kontraindiceret under graviditet. Rådgive kvinder i den fødedygtige alder om, at PFS ikke bør startes, før graviditet er udelukket. Kvinder bør rådes fuldt ud om den alvorlige risiko for fosteret, hvis de bliver gravide, mens de gennemgår behandling. Informer patienterne om at kontakte Deres læge, hvis de har mistanke om, at de er gravide.under og i mindst tre måneder efter behandling til mandlige patienter og under og i mindst en ovulatorisk cyklus efter behandling til kvindelige patienter .

Diskuter risikoen for virkninger på reproduktion hos både mandlige og kvindelige patienter, der tager Otreksup PFS.Informer patienterne om, at der er rapporteret om nedsat fertilitet, oligospermi og menstruationsdysfunktion under og i en kort periode efter behandlingsophør .

ammende mødre

Informer patienter om, at Otreksup PFS er kontraindiceret hos ammende mødre .

evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Informer patienterne om, at bivirkninger såsom svimmelhed og træthed kan påvirke deres evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

korrekt opbevaring og bortskaffelse

rådgive patienter om at opbevare PF ‘ er mellem 20 g C og 25 g C (68 g F til 77 g F) og beskytte mod lys (opbevares i karton indtil brugstidspunktet)

Informer patienter og plejepersonale om behovet for korrekt bortskaffelse efter brug, herunder brug af en kanylebeholder.

Nonklinisk Toksikologi

carcinogenese, mutagenese, nedsat fertilitet

er blevet evalueret i en række dyreforsøg for karcinogent potentiale med ufattelige resultater. Selvom der er tegn på, at metotreksat forårsager kromosomskade på dyr somatiske celler og humane knoglemarvsceller, forbliver den kliniske betydning usikker.der foreligger data vedrørende risikoen for graviditet og fertilitet hos mennesker .

anvendelse i specifikke populationer

graviditet

graviditetskategori

Det er rapporteret, at det forårsager embryotoksicitet, fosterdød, medfødte anomalier og abort hos mennesker og er kontraindiceret hos gravide kvinder.

ammende mødre

på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn er metotreksat kontraindiceret hos ammende mødre. Derfor bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller afbryde lægemidlet under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen.det er påvist i human modermælk. Det højeste opnåede brystmælkskoncentrationsforhold var 0,08: 1.

pædiatrisk anvendelse

sikkerheden og effektiviteten af PF ‘ er er ikke fastlagt hos pædiatriske patienter med psoriasis.

sikkerheden og effektiviteten af Otreksup PFS er ikke blevet fastslået hos pædiatriske patienter med neoplastiske sygdomme.

sikkerheden og effektiviteten af metotreksat er blevet fastslået hos pædiatriske patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis .publicerede kliniske studier, der evaluerer brugen af metotreksat til børn og unge (dvs. patienter i alderen 2 til 16 år) med pJIA viste sikkerhed sammenlignelig med den, der blev observeret hos voksne med reumatoid arthritis .PFS indeholder ikke et konserveringsmiddel. Imidlertid anbefales injicerbare formuleringer indeholdende konserveringsmidlet ikke til brug hos nyfødte. Der er rapporteret om fatalt ‘gispende syndrom’ hos nyfødte (børn under en måned) efter administration af intravenøse opløsninger indeholdende konserveringsmidlet. Symptomerne inkluderer en slående begyndelse af gispende åndedræt, hypotension, bradykardi og kardiovaskulær sammenbrud.alvorlig neurotoksicitet, ofte manifesteret som generaliserede eller fokale anfald, er rapporteret med uventet øget hyppighed blandt pædiatriske patienter med akut lymfoblastisk leukæmi, der blev behandlet med mellemdosis intravenøs methotreksat (1 g/m2) .

geriatrisk anvendelse

kliniske studier omfattede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at afgøre, om de responderer forskelligt fra yngre forsøgspersoner. Generelt bør dosisvalg til en ældre patient være forsigtig, hvilket afspejler den større hyppighed af nedsat lever-og nyrefunktion, nedsat folatlagre, samtidig sygdom eller anden lægemiddelbehandling (dvs .som interfererer med nyrefunktion, metotreksat eller folatmetabolisme) i denne population. Da nedsat nyrefunktion kan være forbundet med stigninger i bivirkninger, og serumkreatininmålinger kan overvurdere nyrefunktionen hos ældre, bør mere nøjagtige metoder (dvs.kreatininclearance) overvejes. Serummetotreksatniveauer kan også være nyttige. Ældre patienter bør monitoreres nøje for tidlige tegn på lever -, knoglemarvs-og nyretoksicitet. I kroniske anvendelsessituationer kan visse toksiciteter reduceres ved folattilskud. Erfaring efter markedsføring antyder, at forekomsten af knoglemarvssuppression, trombocytopeni og pneumonitis kan stige med alderen .

kvinder og mænd med reproduktionspotentiale

PFS anbefales ikke til kvinder i den fertile alder, medmindre der er klar medicinsk dokumentation for, at fordelene kan forventes at opveje de overvejede risici. Kvinder i den fødedygtige alder bør ikke påbegyndes, før graviditet er udelukket, og bør rådes fuldt ud om den alvorlige risiko for fosteret, hvis de bliver gravide Under behandlingen .

Der bør tages passende forholdsregler for at undgå undfangelse under behandling med Otreksup PFS. Under og i mindst tre måneder efter behandling til mandlige patienter og under og i mindst en ovulatorisk cyklus efter behandling til kvindelige patienter.der er rapporteret om nedsat fertilitet, oligospermi og menstruationsdysfunktion hos mennesker under og i en kort periode efter behandlingsophør.

nedsat nyrefunktion

elimination af Methotreksat er reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion. Sådanne patienter kræver særlig omhyggelig overvågning for toksicitet og kræver dosisreduktion eller i nogle tilfælde seponering af PFS-administration.

nedsat leverfunktion

virkningen af nedsat leverfunktion på farmakokinetikken er ikke undersøgt. Otreksup PFS er kontraindiceret hos patienter med alkoholisk leversygdom eller anden kronisk leversygdom. Patienter med fedme, diabetes, leverfibrose eller steatohepatitis har øget risiko for leverskade og fibrose sekundært til metotreksat og bør overvåges nøje .