resistens over for palbociclibEdit

FDA – og EMA-godkendelse af palbociclib afhænger af de kliniske forsøgs resultater vedrørende progressionsfri overlevelse (PFS). Selvom data har vist sig lovende (en undersøgelse havde p-værdier meget tæt på signifikanstærsklen, som med yderligere kliniske forsøg skulle være i stand til at demonstrere statistisk signifikans), er der i øjeblikket stadig ingen påvist signifikant forbedring i samlet overlevelse (OS) ved indtagelse af palbociclib. For eksempel i PALOMA-2-forsøget udviklede mere end 70% af patienterne, der blev behandlet med palbociclib og letrosol, 40 måneder. Dette har i sidste ende hæmmet lægemidlets samlede optagelse over hele verden, da sundhedsøkonomiske analyser ikke har fundet, at palbociclib er et omkostningseffektivt lægemiddel.

De novo resistanceEdit

forskning har fundet, at de novo-resistens mod palbociclib implicerer en række mål både opstrøms og nedstrøms for CDK4 / 6 til Rb-vejen. Undersøgelser har vist, at overekspression af transkriptionsfaktoren E2F2 er i stand til at fremme resistens over for CDK4/6-hæmning mere end blot tab af Rb alene (det direkte nedstrøms mål for CDK4/6). Det er også blevet bemærket, at palbociclib er mindre effektiv hos patienter, hvis brystkræftceller overekspresserer cyclin E1 eller E2 og Brk (brysttumorrelateret kinase). Brk er en intracellulær kinase, der er overudtrykt i 60% af brystkræft, og hvis amplifikation fører til øget phosphorylering af Y88 af P27-proteinet samt øger cyclin D-og CDK4-aktiviteten, hvilket gør kræftcellerne mere resistente over for palbociclib.

en nylig undersøgelse har også fundet, at mutationer i en vej, der er fuldstændig uafhængig af CDK4 / 6-RB-aksen, også er impliceret i resistens over for palbociclib. Tab af FAT1-tumorundertrykkeren viste sig at fremme resistens over for CDK4/6-hæmmere gennem Flodhestevejen, en signalvej, der vides at fungere som en tumorundertrykkende. Tidligere er FAT1 blevet bemærket som en formodet tumorundertrykker og onkogen, men aldrig før eksplicit knyttet til resistens. Holdet fandt, at FAT1-undertrykte celler krævede signifikant højere doser af CDK4/6-hæmmere for at blokere proliferation af brystkræftceller in vivo.

resistens på grund af endokrin terapidit

Palbociclib er i øjeblikket indiceret i HR+, HER2 – metastatiske brystkræftceller. Da CDK4 / 6-hæmning virker direkte nedstrøms for de endokrine terapimål, er det grund til at argumentere for, at der måske kunne være krydsbehandlingsresistens som et resultat af patientprogression på hormonbehandling. Generelt har forskning imidlertid fundet, at endokrine resistente tumorer er i stand til at opretholde følsomhed over for CDK4/6-hæmning, med særlig succes vidne til patienter, der får kombinationsbehandling af palbociclib med endokrin terapi. For eksempel fandt PALOMA-3-forsøget, der undersøgte fordelen ved palbociclib og fulvestrant vs. fulvestrant alene, at det tidligere behandlingsregime forbedrede PFS hos både patienter med en ESR1-mutation og dem med ESR1 vildtype ctDNA. Sådanne resultater indikerer, at CDK4 / 6-hæmmere er effektive uanset ESR1-mutationsstatus, en markør, der ellers ville markere en patient som endokrin-resistent.

derudover foreslås det faktisk, at visse manifestationer af endokrin terapiresistens faktisk kan sensibilisere brystkræften yderligere over for CDK4/6-hæmmere. For eksempel mangler i mismatchreparation forårsaget af MutL-mutationen i ER+ brystkræft undgår CHK2-medieret hæmning af CDK4, hvilket fører til endokrin resistens. CDK4 / 6-hæmmere har imidlertid vist sig at være yderst effektive i MutL-defekte er+ brystkræftceller, og MutL har potentiale som biomarkør til identifikation af patienter, der er meget egnede til behandling med CDK4/6-hæmmere.

andre modstandsmekanismerrediger

interessant nok fandt forskere ved Dana Farber Institute, at brystkræftceller, der udviklede resistens over for palbociclib, var i stand til at blive resensibiliseret til lægemidlet efter en syv-dages “behandlingsferie”. Forskere forbandt den indledende udvikling af modstand mod en stigning i ekspression af CDK6 (men ikke CDK4, det andet mål for palbociclib), med den specifikke mekanisme for CDK6-opregulering, der stammer fra undertrykkelse af TGF-kursvejen via mir-432-5p microRNA. Forskere gjorde denne opdagelse efter at have bemærket, at i laboratoriet blev alle brystkræftceller i skålen fundet at erhverve modstand på samme tid, et fænomen i modsætning til klassiske modeller for at erhverve modstand, hvor en eller to celler bliver resistente og derefter udvides til at omfatte mere af tumoren, når de deler sig. Disse palbociclib-resistensceller blev også bemærket for ikke at indeholde en bestemt mutation, men blev snarere resistente via og fortsatte med at sprede denne resistens over for naboceller via eksosomer. Mens den specifikke mekanisme bag denne modstand endnu ikke er belyst, åbner den en vej til yderligere forskning i en helt ny metode, hvorigennem kræftceller erhverver resistens. På den anden side antyder dette også, at måske patienter, der tilsyneladende skrider frem med palbociclib, måske kunne drage fordel af længerevarende behandling efter en kortere behandlingsferie, hvor deres tumorer “nulstilles”.

der er en række midler, hvorigennem kræftceller bliver resistente over for palbociclib, med disse resistensmekanismer, der involverer flere mål og processer i hele den vej, som palbociclib opererer på. Tidligere forskning estimerer, at brystkræftceller viser tilpasning mod palbociclib så tidligt som 72 timer efter behandling. Bevis for dette blev “vist at være medieret ved ikke-kanonisk aktivering af cyclin D1/CDK2-komplekser, hvilket igen inducerede en genopretning af cyclin E2-ekspression og S-faseindgang på trods af CDK4/6-hæmning” opstrøms for disse to mål. 10% af patienterne vil have primær resistens over for CDK4/6-hæmmere (resistent før enhver behandling med disse lægemidler). For eksempel er det ikke sandsynligt, at patienter, der viser tegn på funktionelt RB-tab ved baseline, drager fordel af CDK4/6-hæmning, og det er heller ikke patienter, der viser baseline-bevis for øget cyclin E1-ekspression eller et højt CCNE1/RB-forhold.