Studiepatienter

i alt 243 patienter blev inkluderet i den indledende behandlingsfase (92 med mild hyperkalæmi og 151 med moderat til svær hyperkalæmi) på steder i Østeuropa (24 Steder), Den Europæiske Union (21) og USA (14). Alle patienter modtog mindst en dosis patiromer; 24 patienter (10%) afbrød denne fase for tidligt (Fig. S1 i tillægget).

af de 219 patienter, der afsluttede den indledende behandlingsfase, var 109 ikke kvalificerede til at komme ind i den randomiserede tilbagetrækningsfase, og 3 afviste yderligere deltagelse i undersøgelsen. Den mest almindelige årsag til udelukkelsen var et kaliumniveau ved baseline på mindre end 5,5 mmol pr.liter målt på et centralt laboratorium (97 patienter). Otte patienter (3 med mild hyperkalæmi og 5 med moderat til svær hyperkalæmi) var ikke berettigede til randomisering i den randomiserede tilbagetrækningsfase udelukkende på basis af et serumkaliumniveau, der ikke var i kontrolområdet i uge 4 (Fig. S1 i tillægget). I alt 107 patienter blev tilfældigt tildelt til at fortsætte patiromer-behandlingen (55 patienter) eller skifte til placebo (52 patienter). Alle disse patienter modtog mindst en dosis af studiemedicinen. Ti patienter (18%) i patiromer-gruppen og 22 (42%) i placebogruppen afbrød den randomiserede tilbagetrækningsfase for tidligt; de mest almindelige årsager til seponering var forhøjede kaliumniveauer, der opfyldte de forudbestemte tilbagetrækningskriterier (2 patienter i patiromer-gruppen og 16 i placebogruppen) og kaliumniveauer på mindre end 3.8 mmol pr. liter (3 patienter i patiromer-gruppen og 1 i placebogruppen).

tabel 1.tabel 1. Demografiske og kliniske karakteristika ved Baseline.

et flertal af patienterne i studiepopulationen var mænd, og de fleste var hvide; den gennemsnitlige alder (CRP) ved baseline var 64,2 CRP 10,5 år (tabel 1). Samlet set havde 46% af patienterne kronisk nyresygdom i fase 3, og cirka 45% havde sygdom i fase 4; 9% af patienterne havde kronisk nyresygdom i fase 2 på grundlag af målinger opnået på det centrale laboratorium, men var inkluderet i undersøgelsen, fordi de havde opfyldt adgangskriterier på grundlag af målinger opnået på lokale laboratorier. I alt 97% af patienterne havde hypertension; 57% havde type 2-diabetes, 42% havde hjertesvigt og 25% havde haft et myokardieinfarkt. Alle patienter fik mindst en RAAS-hæmmer ved baseline. Brug af ikke-RAAS-hæmmende diuretika blev rapporteret hos 54% af patienterne. Det gennemsnitlige serumkaliumniveau ved baseline var 5,6 liter 0.5 mmol pr. liter (5,3 liter 0,6 mmol pr.liter hos patienter med mild hyperkalæmi og 5,7 liter 0,4 mmol pr. liter hos patienter med moderat til svær hyperkalæmi). Baseline-karakteristika var ens i de to dosisgrupper i den indledende behandlingsfase (tabel S4 i det supplerende appendiks), og karakteristika for patienterne i patiromer-og placebogrupperne i den randomiserede abstinensfase var afbalanceret ved baseline (tabel 1 og tabel S5 i det supplerende Appendiks).

effektresultater for den indledende behandlingsfase

Figur 1.Figur 1. Serumkaliumniveauer over tid i den indledende behandlingsfase.

værdier er de observerede middelværdier målt i et centralt laboratorium. I den 4-ugers indledende behandlingsfase modtog alle patienter behandling med patiromer; patienter med et kaliumniveau på 5,1 til mindre end 5,5 mmol pr.liter (mild hyperkalæmi) modtog 4,2 g patiromer to gange dagligt, og dem med et kaliumniveau på 5,5 til mindre end 6,5 mmol pr. liter (moderat til svær hyperkalæmi) modtog 8,4 g patiromer to gange dagligt. I søjler angiver standardfejl. Datapunkter er forskudt for at gøre dem mere læselige.

den gennemsnitlige ændring i serumkaliumniveauerne fra baseline til uge 4 (hos de 237 patienter med mindst en serumkaliummåling ved et planlagt besøg efter dag 3) var -1,01-0,03 mmol pr.liter (95% konfidensinterval , -1,07 til -0,95; P<0,001). Ændringen hos patienter med mild hyperkalæmi var -0,65 liter 0,05 mmol pr.liter (95% CI, -0,74 til -0,55), og ændringen hos dem med moderat til svær hyperkalæmi var -1,23 liter 0,04 mmol pr. liter (95% CI, -1,31 til -1,16). Figur 1 viser de observerede gennemsnitlige serumkaliumniveauer over tid. Resultaterne af undergruppeanalyser af det primære effektendepunkt er vist i Fig. S2 i tillægget, og resultaterne af følsomhedsanalyser er vist i tabel S6 i tillægget.

den estimerede andel af patienter med serumkaliumniveauer i målområdet (3, 8 til<5, 1 mmol pr.liter) i uge 4 var 76% (95% CI, 70 til 81) med lignende resultater hos patienter med mild hyperkalæmi (74% ) og dem med moderat til svær hyperkalæmi (77%). I alt 59 patienter (24%) Havde ikke serumkaliumniveauer i målområdet i uge 4. Af disse 59 patienter trak 24 sig tidligt ud af undersøgelsen og afsluttede ikke uge 4, 8 havde et serumkaliumniveau på mindre end 3, 8 mmol pr.liter i uge 4, og 27 afsluttede fasen med serumkaliumniveauer på 5, 1 mmol pr. liter eller højere. Af disse 27 patienter havde kun 3 (1%) aldrig en serumkaliumværdi, der var mindre end 5,1 mmol pr. S3 i tillægget).

den gennemsnitlige daglige dosis patiromer i den indledende behandlingsfase var 12,8 g hos patienter med mild hyperkalæmi og 21,4 g hos patienter med moderat til svær hyperkalæmi med et tilsvarende gennemsnitligt antal dosisjusteringer i de to grupper (henholdsvis 0,8 og 0,9). Af de 147 patienter, der krævede en dosisjustering, krævede 91 (62%) kun en justering. Dosisjusteringer blev oftest foretaget ved Dag 3-besøget (for 33% af de patienter, der krævede en dosisjustering) og uge 1-besøget (for 25%).

effektresultater for den randomiserede Tilbagetrækningsfase

Ved starten af den randomiserede tilbagetrækningsfase, som omfattede patienter, hvis serumkaliumniveau var blevet godt kontrolleret, mens de fik patiromer i den indledende behandlingsfase, var det gennemsnitlige kaliumniveau 4,45 mmol pr.liter i gruppen, der tilfældigt blev tildelt placebo (52 patienter) og 4,49 mmol pr. liter i gruppen, der tilfældigt blev tildelt til at fortsætte patiromer-behandling (55 patienter). Den estimerede medianændring i kaliumniveauet fra starten af den randomiserede tilbagetrækningsfase til uge 4 i fasen var 0,72 mmol pr.liter i placebogruppen og 0 mmol pr. liter i patiromer-gruppen for en mellemgruppeforskel på 0,72 mmol pr. liter (95% CI, 0,46 til 0,99; P<0,001).

figur 2.figur 2. Tid til første gentagelse af hyperkalæmi i den randomiserede Tilbagetrækningsfase.

vist er tiden til den første forekomst af et serumkaliumniveau på 5,5 mmol pr.liter eller højere (Panel A) og på 5.1 mmol pr. liter eller højere (Panel B) blandt patienter, der tilfældigt blev tildelt til at fortsætte patiromer-behandling, og dem, der blev tildelt til at skifte til placebo i den randomiserede abstinensfase. Baseline refererer til uge 0 i den randomiserede tilbagetrækningsfase (uge 4 i undersøgelsen). Dosis af studielægemidlet var beregnet til at blive holdt stabil (dvs.ikke justeret), og doserne af renin–angiotensin–aldosteronsystem (RAAS) – hæmmere skulle ikke ændres i løbet af de første 4 uger af den randomiserede tilbagetrækningsfase for at lette fortolkningen af det primære slutpunkt i denne fase. Efter uge 4 i den randomiserede tilbagetrækningsfase blev en stigning i dosis patiromer tilladt ved den første forekomst af et serumkaliumniveau på 5,1 mmol pr.

figur 3.figur 3. Primært Effektendepunkt i den randomiserede Tilbagetrækningsfase ifølge undergruppe.

vist er forskellen mellem placebogruppen og patiromer-gruppen i den mediane ændring i serumkaliumniveauer fra starten af den randomiserede tilbagetrækningsfase til uge 4 i denne fase. P-værdierne for interaktion blev beregnet ved anvendelse af tosidede t-test til sammenligning af forskellene mellem placebo og patiromer i medianændringen inden for hver undergruppe. EU betegner den Europæiske Union.

i alt 60% (95% CI, 47 Til 74) af patienterne i placebogruppen sammenlignet med 15% (95% CI, 6 til 24) i patiromer-gruppen havde mindst en kaliumværdi på 5, 5 mmol pr.liter eller højere gennem uge 8 i tilbagetrækningsfasen (P< 0, 001 for forskellen mellem gruppen). Af de otte patienter i patiromer-gruppen, der havde mindst en kaliumværdi på 5,5 mmol pr.liter eller højere, var der kun to met-protokolspecificerede tilbagetrækningskriterier for høje serumkaliumniveauer; den ene afbrød RAAS-hæmmeren og betablokkere, og serumkaliumniveauet fortsatte med at være 5,5 mmol pr. liter eller højere; i den anden blev samtidig medicin ikke ændret, og to efterfølgende serumkaliumværdier var mindre end 5,5 mmol pr. liter (se det supplerende tillæg). I alt 91% (95% CI, 83 til 99) af patienterne i placebogruppen sammenlignet med 43% (95% CI, 30 Til 56) i patiromer-gruppen havde mindst en kaliumværdi på 5,1 mmol pr.liter eller højere (P<0,001). Figur 2 viser tiden til gentagelse af hyperkalæmi. Resultaterne af det primære effektendepunkt i præspecificerede undergrupper var i overensstemmelse med resultaterne i den samlede population (figur 3). Analyser efter geografisk område findes i tillægget.

i sonderende analyser krævede 32 patienter (62%) i placebogruppen sammenlignet med 9 (16%) i patiromer-gruppen en intervention for at håndtere en gentagelse af hyperkalæmi; ved afslutningen af den randomiserede abstinensfase fik 44% i placebogruppen sammenlignet med 94% i patiromer-gruppen stadig RAAS-hæmmere. Fig. S4 i det supplerende tillæg viser tiden til seponering af RAAS-hæmmere.

sikkerhed

tabel 2.tabel 2. Bivirkninger i den indledende behandlingsfase og gennem Sikkerhedsopfølgningsperioden for den fase.

i den indledende behandlingsfase og gennem dens opfølgningsperiode var andelen af patienter med mindst en bivirkning ens blandt patienter med mild hyperkalæmi og dem med moderat til svær hyperkalæmi (tabel S7 i det supplerende tillæg) med bivirkninger rapporteret hos 47% af patienterne generelt. De mest almindelige bivirkninger er vist i tabel 2; mild til moderat forstoppelse var den mest almindelige bivirkning (forekommer hos 11% af patienterne). Størstedelen af gastrointestinale bivirkninger forekom hos mindre end 2% af patienterne. Der opstod ingen alvorlige gastrointestinale hændelser i denne fase. Bivirkninger, der førte til seponering af patiromer, forekom hos 15 patienter (6%). Tre patienter (1%) havde i alt seks alvorlige bivirkninger (tabel S7 i det supplerende tillæg). Ingen var dødelige, og alle blev af efterforskerne anset for ikke at være relateret til patiromer-behandling.

tabel 3.tabel 3. Bivirkninger i den randomiserede Tilbagetrækningsfase og gennem Sikkerhedsopfølgningsperioden for den fase.

i den randomiserede tilbagetrækningsfase og gennem dens opfølgningsperiode var andelen af patienter med en eller flere bivirkninger ens i placebogruppen og patiromer-gruppen (henholdsvis 50% og 47%). Mild til moderat forstoppelse, diarre og kvalme var de mest almindelige gastrointestinale hændelser, der blev rapporteret med patiromer (hver hos 4% af patienterne); disse hændelser forekom hos ingen af patienterne i placebogruppen (tabel 3). En patient (2%) i hver studiegruppe afbrød studielægemidlet på grund af bivirkninger. En alvorlig hændelse (mesenterisk kartrombose, der fører til død) forekom hos en patient i placebogruppen; efterforskeren vurderede det som ikke relateret til patiromer-behandling (se det supplerende tillæg for yderligere detaljer).

i den indledende behandlingsfase og gennem dens opfølgningsperiode var forekomsten af hypokalæmi (serumkaliumniveau<3,5 mmol pr. Kaliumniveauer, der indikerer hypokalæmi, varierede fra 3,2 til 3,4 mmol pr. liter; hypokalæmi var oftest forbigående efter justering af dosis patiromer. I den randomiserede tilbagetrækningsfase var tilbagetrækning fra undersøgelsen påkrævet, hvis serumkaliumniveauet var mindre end 3,8 mmol pr.liter; 5% af patienterne i patiromer-gruppen og 2% i placebogruppen opfyldte dette kriterium.

det gennemsnitlige serummagnesiumniveau forblev inden for det normale interval i begge faser; et lille gennemsnitligt fald fra baseline (-0,1 til -0,2 mg pr.deciliter) uden tilsyneladende dosiseffekt blev observeret med patiromer i den indledende behandlingsfase og en lille gennemsnitlig stigning (0.1 mg pr. deciliter) blev observeret med placebo i den randomiserede tilbagetrækningsfase (Fig. S5 i tillægget). Et serummagnesiumniveau på mindre end 1,4 mg pr.deciliter (0,58 mmol pr. liter) forekom hos otte patienter (3%) i den indledende behandlingsfase og kun gennem opfølgningsperioden; ingen af disse patienter havde serummagnesiumniveauer på mindre end 1,2 mg pr. deciliter (0,49 mmol pr. liter) i begge faser. Magnesiumudskiftningsterapi blev initieret hos ni patienter (4%) i patiromer-gruppen i den indledende behandlingsfase. Ingen klinisk relevante ændringer i nyrefunktionen eller i niveauer af calcium, fluor (Fig. S6 til S9 i det supplerende tillæg) eller andre elektrolytter (f.eks. bicarbonat) blev observeret i begge faser.

to patienter i den indledende behandlingsfase og en patient i patiromer-gruppen i den randomiserede tilbagetrækningsfase havde elektrokardiografiske ændringer, der var i overensstemmelse med hyperkalæmi, og ingen havde ændringer, der var i overensstemmelse med hypokalæmi, som vurderet af sikkerhedsundersøgelsesrådet (se det supplerende tillæg).