amfetaminlignende stimulanter

psykomotoriske stimulanter (dekstroamphetamin, methamphetamin, pemolin, kokain, bupropion, efedrin/pseudoephedrin og methylphenidat) er lægemidler, der producerer adfærdsaktivering, som normalt ledsages af øget opmærksomhed, styrke og udholdenhed. Et af de mest kendte psykostimulerende midler, kokain, er afledt af coca-planten (coca) og har en lang historie med brug som stimulerende middel. Det har været brugt i århundreder i Tonika og andre præparater til at dæmpe træthed. Amfetamin blev oprindeligt syntetiseret som mulige lægemiddelalternativer til behandling af astma og var hovedkomponenten i den originale astmainhalator fremstillet i begyndelsen af 1930 ‘ erne. siden 1935 er amfetamin i vid udstrækning blevet brugt til at bekæmpe træthed og øge årvågenhed, især hos soldater. Efter årtiers rapporteret misbrug, amfetamin er blevet kontrollerede stoffer, og de er i øjeblikket lovligt tilgængelige til medicinsk brug som supplement til kortvarig vægtkontrol, i opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse, og i narkolepsi. De, der typisk anvendes til behandling af overdreven søvnighed, er dekstroamfetamin (d-amfetamin; Deksedrin) og methylphenidat (Ritalin). På trods af deres høje effektivitet til at fremme vågenhed præsenterer de betydelige ubehagelige bivirkninger, der begrænser deres anvendelighed. Orale og intravenøse doser af amfetamin øger systolisk og diastolisk blodtryk og stimulerer hjertefrekvensen, selvom høje doser kan inducere en refleksiv nedsættelse af hjertefrekvensen. Amfetamin producerer også bronkial og pupillær dilatation og fald i kirtelsekretion. Amfetamin og kokain har et stort misbrugspotentiale og er nu veldokumenteret til at producere stofafhængighed (afhængighed) ved de fleste moderne definitioner. Imidlertid bliver de fleste brugere (85%) ikke afhængige af stoffet. Faktisk er estimater af stimulerende misbrug hos patienter behandlet for søvnforstyrrelser lave. Ikke desto mindre har abstinenssyndromet efter en binge været præget af en overdrivelse af dysfori-stadiet og består af store fald i humør og motivation, herunder begrænset interesse for miljøet og en begrænset evne til at opleve glæde. Desuden viser amfetaminmisbrugere stereotyp adfærd, hvor de vedvarer i gentagne tanker eller handlinger i timevis (f.eks. gentagne rengøring af hjemmet eller genstande som en bil, badning i et karbad hele dagen, uendelig demontering eller sammenlægning af små genstande som ure eller radioer osv.). Amfetamin er også veldokumenteret til at producere paranoide psykotiske episoder i kronisk misbruger individer eller ved at tage store doser akut. I en undersøgelse af ellers raske frivillige producerede gentagen oral administration af 5-10 mg d-amfetamin paranoide vrangforestillinger, ofte med stump påvirkning hos alle forsøgspersoner, når et kumulativt dosisområde på 55-75 mg blev nået. Denne paranoide psykose induceret af stimulanter, i sin hårdeste form, kan producere faktisk fysisk toksicitet, hvor forsøgspersoner mener, at bugs under deres hud skal udhules (‘crank bugs’). Denne stereotype adfærd og psykose forbundet med højdosis stimulanser kan også bidrage til den cyklus af misbrug forbundet med disse lægemidler. Igen er psykose og hallucinationer sjældne hos narkolepsipatienter behandlet med stimulanter, og den rapporterede hyppighed af stimulerende bivirkninger i klinisk praksis og kliniske forsøg viste, selvom de var ekstremt variable, begrænsede forstyrrelser, herunder især hovedpine, irritabilitet, nervøsitet eller rysten, anoreksi, søvnløshed, gastrointestinale klager og hjertebanken.de gavnlige virkninger af psykostimulerende midler inkluderer øget årvågenhed, forbedret koordination, øget styrke og udholdenhed, øget mental og fysisk aktivering og humørsvingninger, herunder dristighed, ophidselse og venlighed. Arten af de stimulerende virkninger af kokain og amfetamin afhænger af indgivelsesvejen. Intravenøs (8-16 mg kokain, 10 mg d-amfetamin) eller inhalerede freebasepræparater (30-50 mg) producerer markante, intense og behagelige fornemmelser karakteriseret som et ‘rush’, der har været forbundet med seksuel orgasme og menes at være en stærk motivation for misbrug af disse stoffer. Intranasale doser på 20-30 mg kokain producerer også eufori, øget selvtillid, snakkesalighed, en følelse af velvære og træthedsreduktion i cirka 30 minutter. Kokain har mindre kraftige virkninger, når det administreres oralt, formodentlig på grund af en markant langsommere absorption. Intranasal eller oral administration af d-amfetamin i dosisområdet 2,5–15 mg frembringer stimulerende virkninger svarende til kokain. Intranasal absorption er hurtigere med mere intense virkninger end oral administration, og de stimulerende virkninger af amfetamin varer betydeligt længere end kokain (op til 4-6 timer). Amfetamin har en relativt lang halveringstid i området 8-16 timer. kokain metaboliseres hurtigt; dets halveringstid varierer fra 48 Til 75 min. Methylphenidat, et indirekte sympatomimetisk middel, der almindeligvis anvendes til behandling af narkolepsi, nedsætter træthed, men ikke appetit så meget som d-amfetamin og har en halveringstid på 2-4 timer.

amfetaminlignende psykostimulerende midler har vist sig at øge vågenhed, når de administreres både akut og kronisk. For eksempel inducerer kokain (6 mg kg−1, oralt og intraperitonealt) en signifikant stigning i søvnforsinkelse og en reduktion af den samlede søvntid, inklusive et fald i både langsom bølgesøvn og hurtig øjenbevægelse (REM) søvn hos rotter. Hos mennesker mindsker kokain, amfetamin og methylphenidat også søvnighed, øger latensen til at falde i søvn og reducerer drastisk REM-søvn forbundet med en øget latenstid til starten af denne særlige årvågenhedstilstand. Når det administreres kronisk (hver dag i 7 dage), reducerer amfetamin drastisk langsombølgesøvn den første dag, men dette fald dæmpes i løbet af de efterfølgende dage, hvilket indikerer udviklingen af tolerance over for dets vågefremmende virkninger. Det er vigtigt, at administration af amfetamin typisk resulterer i rebound hypersomnolens og sedation i dagtimerne, når individet får lov til at sove.amfetamin, methylphenidat og kokain er kendt for at virke neurofarmakologisk ved at øge mængden af monoaminer, der er tilgængelige i den synaptiske kløft af monoaminsynapser i centralnervesystemet (CNS). De blokerer genoptagelsen og øger frigivelsen af noradrenalin, dopamin og serotonin. Selvom de nøjagtige mekanismer, hvormed amfetaminlignende stimulanter inducerer deres vågefremmende virkninger, stadig skal belyses, er der betydelige beviser, der tyder på, at både dopaminerg og noradrenerg neurotransmission kan være involveret i stimulerende induceret ophidselse. For det første har farmakologiske undersøgelser afsløret robuste vågefremmende virkninger af larr1-og larr – adrenerge receptoragonister, og omvendt resulterer blokade af adrenerge receptorer i sedation (effekter, der ser ud til at være medieret mest af antagonisme af larr1-adrenerge receptorer, på trods af synergistiske virkninger, når de kombineres med larr-adrenerge receptorantagonister). For det andet udviser knockout-mus (mus, der ikke er i stand til at omdanne dopamin til norepinephrin, hvilket fører til manglende aktivering ved adrenerge receptorer) ændrede søvn-og ophidselsesmønstre. De viser en nedsat latenstid til at sove efter stress, er vanskelige at vække efter søvnmangel og har øget den samlede søvn. Derfor er deltagelse af noradrenerge mekanismer blevet foreslået for at forklare virkningerne af amfetamin på søvn; Ikke desto mindre opretholdes den vågne-fremmende virkning af amfetamin efter en alvorlig reduktion af hjernens norepinephrin. Med hensyn til dopaminsystemet er dopamintransportør (DAT) knockout-mus fuldstændig ufølsomme over for de vågne egenskaber ved klassiske stimulanter, hvilket antyder, at amfetaminlignende lægemidler primært kan fremme vågenhed ved at øge dopaminerg tone. Følgelig inducerede intracerebroventrikulær infusion af D1-og D2-dopaminreceptoragonister hos sovende rotter en dosisafhængig stigning i vågetid målt ved elektroencefalografiske og elektromyografiske ophidselsesindekser. Endelig har betydelige beviser vist, at akut psykostimulerende administration producerer stresslignende aktivering af hypothalamus–hypofyse–adrenokortikal akse, hvilket fører til øget plasmakortikosteron hos rotter og plasmakortisol hos mennesker, begge kendt for at fremme vågenhed.

Som konklusion fremmer amfetaminlignende stimulanter vågenhed ved at øge mængden af dopamin, der er tilgængelig i det synaptiske kløft af dopaminsynapser i CNS. En udvidet region af den mediale basale forhjerne, afgrænset anteriorly af den forreste del af det mediale septalområde og posteriort af den bageste fraktion af det præoptiske område af hypothalamus, er blevet antaget at være en mulig kandidat til at forklare virkningen af amfetamin for at initiere og opretholde årvågenhed. Også andre systemer (f. eks., noradrenalin, serotonin eller hypothalamus–hypofyse–binyreaksen) kunne deltage i disse vågne-fremme effekter er stadig et spørgsmål om debat, men klart amfetamin-lignende forbindelser kræver DAT for deres vågne-fremme effekter.