4. Diskussion

det vigtigste fund fra vores undersøgelse er, at størstedelen af patienter med Pagets sygdom i vulva udvikler flere gentagelser uanset behandlingsmodalitet eller marginstatus efter operation. Derudover bemærkede vi, at 46% af patienterne med Pagets sygdom i vulva havde synkron eller metakron kræft. Syv (7,9%) patienter viste sig at have invasiv vulvar/vaginal kræft, men ingen af patienterne døde af Pagets sygdom eller associeret vulvar/vaginal kræft.

i 2013, Edey et al. (Edey et al., 2013) offentliggjorde en Cochrane-gennemgang, der evaluerede de forskellige behandlingsmetoder for Pagets sygdom i vulva. De fandt, at ingen undersøgelse opfyldte deres oprindelige inklusionskriterier (randomiserede kontrolforsøg og veldesignede ikke-randomiserede undersøgelser, der sammenlignede interventioner hos kvinder med biopsi bekræftet vulvar Pagets sygdom) på grund af dårlig kvalitet og høj risiko for bias. I stedet lavede de en omfattende fortælling om 20 retrospektive undersøgelser, der omfattede i alt 581 kvinder. De fandt ud af, at den mest almindelige behandlingsmodalitet var kirurgi, hvor et flertal af kvinder gennemgik bred lokal udskæring (35%) og radikal vulvektomi (27%). De fleste undersøgelser fastslog, at marginstatus ikke havde nogen indflydelse på chancen for gentagelse; marginstatus var dog kun kendt hos 57% af kvinderne. Desuden kunne det ikke bestemmes, om mere radikal versus konservativ kirurgi påvirkede tilbagefaldshastigheden eller ej. I 2011 Mendivil et al. (Mendivil et al., 2012) konkluderede, at tilstedeværelsen af mikroskopiske positive margener og læsionsstørrelse ikke havde nogen sammenhæng med tilbagefald af sygdommen. I 2002 Tebes et al. (Tebes et al., 2002) fandt, at marginstatus ikke påvirkede tilbagefaldsprocenten. Disse fund ligner vores undersøgelse, hvor vi ikke fandt nogen sammenhæng mellem marginstatus og tilbagefaldshastigheder. Derudover leverede Cochrane-gennemgangen (2013) overlevelsesdata for 306 kvinder, og mindst 13% viste sig at have kræft på et andet sted, hvor 3,2% var metakron. De konkluderede, at der ikke var pålidelige beviser til at informere beslutninger om forskellige interventioner for kvinder med Pagets sygdom i vulva (Edey et al., 2013).

i 2011, Jones et al. (Jones et al., 2011) udførte en retrospektiv undersøgelse af 50 tilfælde fra Australien gennemgå de kliniske træk, diagnose, ledelse og resultater af kvinder behandlet for Pagets sygdom i vulva. Undersøgelsen fastslog, at af de 12 patienter, der døde, døde to af Pagets sygdom, som begge havde udbredt sygdom på dødstidspunktet. En af Pagets sygdomsrelaterede dødsfald var en 31-årig kvinde, der gennemgik fire biopsier og seks udskæringer inden hendes død i en alder af 42 år. Behandlingsmetoder evalueret i undersøgelsen var primær kirurgi, herunder bred lokal udskæring, radikal vulvektomi, delvis vulvektomi med og uden lyskedissektion og kirurgi efterfulgt af stråling. Andre primære behandlingsmetoder omfattede kemoterapi for de tilfælde med bekræftet aorta-og lyskeknude adenocarcinom eller carcinom. Marginstatus var ukendt i 16% af tilfældene. I alt levede 54% af patienterne i denne undersøgelse med en bekræftet positiv margin stadig efter et til 17 år, og 7 af dem havde tilbagefald. Tyve procent af patienterne havde en anden malignitet, et flertal med brystkræft. Undersøgelsen konkluderede, at langsigtet opfølgning er nødvendig for optimal styring af Pagets sygdom i vulva. Desuden anser det margin status efter udskæring som upålidelig (Jones et al., 2011).

i 2012 Mendivil et al. (Mendivil et al., 2012) gennemførte en gennemgang, der vurderede de klinikopatologiske egenskaber hos patienter med Pagets sygdom i vulva behandlet på deres institution. Undersøgelsen analyserede 16 patienter diagnosticeret, behandlet og fulgt på en enkelt institution over 25 år. Et flertal af de analyserede patienter (81,3%) havde primær intraepitelial Pagets sygdom, og 18,8% havde invasiv sygdom. En historie med en anden malignitet blev noteret hos 18,8% af patienterne, hvoraf størstedelen var brystkræft. Behandlingsmetoder omfattede simpel vulvektomi (62,5%), radikal vulvektomi (18,8%), forventningsfuld behandling efter biopsi (12,5%) og hysterektomi (6,3%). Undersøgelsen konkluderede, at tilstedeværelsen af mikroskopiske positive margener og læsionsstørrelse ikke havde nogen sammenhæng med tilbagefald af sygdommen. Der var imidlertid et prognostisk forhold mellem tilstedeværelsen af invasiv sygdom og tilbagefald af sygdomme (Mendivil et al., 2012). Parker et al. udført en retrospektiv undersøgelse af 76 patienter for at evaluere risikofaktorer og prognostiske faktorer for gentagelse i Pagets sygdom i vulva. Forfatterne konkluderede, at patienter behandlet med bred lokal udskæring havde en højere risiko for gentagelse, men generelt havde de en tendens til at overleve længere end patienter behandlet mere radikalt. I vores undersøgelse var der ingen signifikante forskelle i tilbagefaldshastigheder efter type operation (Parker et al., 2000).

i 2002 Tebes et al. (Tebes et al., 2002) evaluerede 23 kvinder behandlet for Pagets sygdom i vulva ved University of South Florida i løbet af 12 år. Behandlingsmodaliteter omfattede bred lokal udskæring eller radikal vulvektomi med lyskeknudedissektion, hvis der blev fundet invasiv sygdom. Seksogfyrre procent af kvinder med intraoperative negative margener viste sig at have positive margener på endelige patologiske rapporter. Marginstatus påvirkede ikke tilbagefaldsraten, og denne undersøgelsespopulation havde en tilbagefaldsrate på 35% med gennemsnitlig tid til tilbagefald på 30 måneder. Toogtyve procent af de evaluerede patienter havde andre maligniteter, hvoraf størstedelen var brystkræft. Invasiv vulvar sygdom blev fundet hos 26% af patienterne. Undersøgelsen antyder, at på trods af betydelig forsinkelse mellem symptomdebut og diagnose var der ingen sammenhæng med sygdommens størrelse eller omfang. Deres undersøgelse anbefalede langvarig overvågning med gentagen udskæring af symptomatiske læsioner (Tebes et al., 2002).

vores undersøgelse er begrænset af retrospektiv dataindsamling, en lang studieperiode og data fra en enkelt institution med mulig henvisningsbias. Derudover blev der ikke udført nogen centraliseret patologisk gennemgang specifikt til denne undersøgelse, men alle tilfælde blev gennemgået af en gynækologisk patolog. På trods af disse begrænsninger omfattede denne undersøgelse et stort antal patienter med Pagets sygdom i vulva for at hjælpe med at få en bedre forståelse af denne usædvanlige og ofte kroniske sygdom. I betragtning af det store antal gentagelser efter operationen uanset marginstatus er der behov for alternativer til kirurgi for at forbedre resultaterne hos disse patienter. En nylig undersøgelse foretaget af Koan et al. (Jens et al., 2016) evaluerede brugen af imikvimod hos otte patienter med tilbagevendende Pagets sygdom i vulvaen. De bemærkede en komplet histologisk og klinisk respons hos seks patienter (75%) og en komplet klinisk, men ikke patologisk respons hos en yderligere patient. Ingen af patienterne udviklede sig til invasiv cancer, mens de var i behandling med imikamod. I vores undersøgelse blev fire patienter behandlet med imivimod, hvor en patient havde et langvarigt, vedvarende respons. Disse fund understøtter yderligere undersøgelse af ikke-kirurgiske muligheder, såsom imikvimod til behandling af Pagets sygdom i vulva.