kommentar

Staphylococcus aureus er et allestedsnærværende humant patogen og en førende årsag til infektioner over hele verden. Patogenet er i stand til at forårsage en mangfoldighed af syndromer, der spænder i sværhedsgrad fra almindelige hud-og bløddelslæsioner til meget invasiv og systemisk sygdom. Den høje forekomst af stafylokokinfektion lettes af bakteriens kommensale livsstil, som ofte er forbundet med hud og forreste nares hos raske individer. S. aureus er en overvejende årsag til nosokomiale infektioner, som ofte forekommer hos personer med prædisponerende risikofaktorer, såsom hæmodialyse eller kirurgi. Historisk set er succesen med S. aureus som et humant patogen blevet påvirket af en stærk tilbøjelighed til at udvikle antibiotikaresistens, og methicillinresistent S. aureus (MRSA) rangerer nu som en førende årsag til hospitalsassocierede infektioner (1). Multidrugresistente S. aureus-stammer er endemiske på hospitaler, og patogenet har udviklet mekanismer til at negere stort set alle antibiotika af klinisk værdi. For yderligere at tilsløre S. aureus epidemiologi, en af de mest bemærkelsesværdige udviklinger i nyere bakteriel infektionssygdom historie var den hurtige fremkomst af SAMFUNDSASSOCIERET MRSA (CA-MRSA). Først rapporteret i 1990 ‘ erne opstod CA-MRSA hurtigt over hele verden, og en stamme kendt som USA300 er den mest udbredte årsag til samfundsassocierede bakterieinfektioner i USA (2).

udsigterne for nye terapeutiske muligheder for behandling af S. aureus er forvirret af en mangel på nye klasser af antimikrobielle midler i lægemiddelopdagelsesrørledningen (3). I betragtning af forkærligheden af S. aureus for hurtigt at udvikle antibiotikaresistens er der et klart defineret behov for en effektiv vaccine. Desværre har det overvældende flertal af forsøg på at udvikle en klinisk nyttig vaccine mislykkedes (4). Manglen på succes skyldes i vid udstrækning brugen af konventionelle strategier rettet mod at forbedre processen med opsonophagocytose, hvilket er problematisk, da langt de fleste voksne allerede er udstyret med et repertoire af opsoniske antistoffer og serumkomplement. Faktisk består vacciner af S. aureus overfladeantigener, såsom jernoverfladedeterminant B (IsdB) og polysaccharidkapselantigener CP5 og CP8, kunne ikke beskytte mod S. aureus-infektion i henhold til resultater fra kliniske fase III-forsøg (5, 6). Selvom S. aureus-vacciner designet til at forbedre bakterieoptagelsen af fagocytter har haft begrænset anvendelighed, er det stadig at afgøre, om alternative vaccinestrategier vil vise sig nyttige. For eksempel S. aureus udskiller flere toksiner, der kollektivt bidrager til patogenese, og toksiner såsom alfa-hemolysin (Hla) er under evaluering som vaccinekandidater i tidlige kliniske forsøg.

for at få en forbedret forståelse af de mekanismer, hvormed S. aureus forårsager sygdom, Falugi et al. undersøgte SpA ‘ s rolle i virulens og værtsimmununddragelse (7). Forfatterne genererede nye stammer med deletion af spa (Larsspa)og mutationer i antistoffet Fc – og/eller F(ab’) 2-Bindende domæner af spa (spaKK, spaAA og spaKKAA) og sammenlignede vildtype-og mutantstammers evne til at omgå og/eller ændre medfødte og adaptive immunresponser i musen (7). Forfatterne viser, at (i) det Fc-bindende domæne for SpA er vigtigt for S. aureus overlevelse i museblod in vivo og in vitro, (ii) infektion eller vaccination med spaKKAA-stammen fremkalder en udtalt anti-S. aureus-antistofrespons ikke til stede efter infektion vildtypestammen, og (iii) vaccination eller infektion med spaKKAA beskytter mus mod død forårsaget af efterfølgende USA300-infektion. Disse SpA-medierede fænomener var fraværende hos mus, der manglede B-celler og antistof. En vigtig implikation af disse fund er, at spaKKAA kunne bruges—i det mindste delvist—i en vaccinemetode til S. aureus infektioner.

SpA har længe været kendt for at binde inhibere opsonophagocytose in vitro (8), og proteinets evne til at blokere fagocytose er afhængig af tilstedeværelsen af værtsantistof (9). Ud over sin Fc-bindende kapacitet binder SpA Fab-regioner i B-cellereceptoren (membranforankret IgM) (10, 11), og dermed fungerer den som en B-celle superantigen, der inducerer programmeret celledød (12) (Fig. 1). Således kan SpA potentielt ændre de medfødte og adaptive immunresponser på S. aureus. I deres oprindelige undersøgelser af SpA ‘ s evne til at hæmme fagocytose, Dossett et al. foreslået, at SpA ” kan spille en rolle i patogenesen af stafylokokinfektioner.” (8). Denne ide bekræftes i arbejdet af Falugi og kolleger (7).

mekanismerne for SpA-medieret virulens synes klare—dvs.hæmning af opsonophagocytose medieret af specifikt antistof og hæmning af B-celleresponser, der fører til produktion af opsoniske og neutraliserende antistoffer (Fig. 1). Selvom disse processer sandsynligvis bidrager til succes for S. aureus som et humant patogen (som Falugi et al. foreslå), flere andre faktorer—nogle fremhævet af forfatterne—skal overvejes. For det første om mennesker har beskyttende immunitet over for S. aureus er et spørgsmål, der stadig skal løses. Observationen om, at en udvalgt gruppe individer bukker under for tilbagevendende infektioner, giver stærk støtte til ideen om, at i det mindste nogle mennesker mangler eller undlader at udvikle immunitet mod S. aureus-infektioner. På den anden side har de fleste voksne været udsat for S. aureus eller andre stafylokokker, og 30% af ikke—institutionaliserede individer er asymptomatisk koloniseret af bakterien (13), men langt de fleste undlader at udvikle—eller har aldrig haft-alvorlige invasive S. aureus infektioner. Også mange hud-og bløddelsinfektioner løser uden behandling. Disse fund forekommer i strid med ideen om, at mennesker ikke udvikler immunitet eller mangler immunitet (som inkluderer medfødt immunitet) over for S. aureus.

faktisk betragtes det medfødte immunsystem bredt som det primære forsvar mod S. aureus-infektioner hos mennesker. Tidligere undersøgelser har vist, at S. aureus-celler (inklusive USA300) opsoniseret med normalt humant serum eller dem, der er til stede i humant blod, bindes og/eller indtages hurtigt af fagocytter in vitro (14, 15). I overensstemmelse med disse fund rapporterede David Rogers først, at S. aureus hurtigt ryddes fra blodbanen af kaniner af neutrofiler, som i sidste ende transporterer patogenet til distale væv (16). Hvorvidt antistof er påkrævet til fagocytose af S. aureus er også blevet sat i tvivl i tidligere undersøgelser. For eksempel viste tidligt arbejde af Shayegani og Kapral, at S. aureus kan indtages af leukocytter i fravær af antistoffer under betingelser, der nu er kendt for at prime neutrofiler til forbedret fagocytose (17). Især vedhæftning primerer neutrofiler til forbedrede funktioner, såsom fagocytose, og langt størstedelen af samfundsassocierede S. aureus-infektioner er hud—og blødt vævsbetingelser, under hvilke fagocytter er klæbende. Selvom specifikke antistaphylokokantistoffer kan fremme fagocytose in vitro og i musinfektionsmodeller, er den relative betydning af sådanne antistoffer i beskyttelsen af mennesker mod infektion endnu ikke bestemt.

På trods af disse advarsler, arbejdet af Falugi et al. (7), kombineret med tidligere undersøgelser fra samme gruppe (18), repræsenterer et vigtigt skridt fremad i vores bestræbelser på at designe en stafylokokvaccine. SpA er blevet betragtet som et S. aureus virulensmolekyle i årtier, men anvendelsen af ikke-toksisk SpA som et vaccineantigen er en innovativ og forfriskende tilgang. Et af de mangeårige problemer med S. aureus-vacciner og vaccineantigener er, at beskyttelse kan genereres hos mus, men sådan beskyttelse har ikke oversat med succes til mennesker. Således, hvis beskyttelsen genereret i mus kan oversættes til mennesker, så har denne tilgang et enormt potentiale for succes.