lavmolekylær polyinosin-polycytidylsyre – TLR3-agonist

Polyinosin-polycytidylsyre(dvs.poly (i: C)) er en syntetisk analog af dobbeltstrenget RNA (dsRNA), et molekylært mønster forbundet med virusinfektion. Invivogens Poly(i:C) lmv (lavmolekylær vægt) består af korte tråde af inosin poly(i) homopolymer udglødet til tråde af cytidin poly(C) homopolymer. Den gennemsnitlige størrelse af Poly (I:C) LMV er 0,2 kb til 1 kb. Poly (I:C) LMV er funktionelt valideret for TLR3-styrke ved hjælp af HEK-blå kur TLR3-celler, og fraværet af forurenende stoffer (f.eks. lipoproteiner og endotoksin) bekræftes ved hjælp af henholdsvis TLR2-og TLR4-cellulære analyser.

Poly(i:C) genkendelse og signalering

generel Poly(i:C) struktur og signalvej

Poly(i:C) er strukturelt ligner dsRNA, der er til stede i nogle vira, og bruges derfor ofte til at model handlingerne af ekstracellulær dsRNA.

ved binding til dets receptorer er poly(i:C) i stand til selektivt at aktivere adskillige signalveje afhængigt af forholdene. Poly (i: C) genkendes af endosomal Toll-lignende receptor 3 (TLR3) . Efter genkendelse aktiverer TLR3 transkriptionsfaktoren interferon regulerende faktor 3 (IRF3) gennem adapterproteinet Toll-IL-1 receptor (TIR) domæneholdig adapter (TRIF, også kendt som TICAM-1) . Aktivering af IRF3 fører til produktion af type i IFNs (f.eks. Derudover anerkendelse af poly (I:C) kan føre til rekruttering af TNF-receptorassocieret faktor 6 (TRAF6) eller receptorinteragerende protein 1 (RIP1) med den efterfølgende aktivering af transkriptionsfaktorerne NF-kB og AP-1 . Aktivering af disse veje udløser produktionen af inflammatoriske cytokiner og kemokiner, såsom TNF-karrus, IL-6 og CKSCL10. Desuden kan poly(i:C) aktivere de cytosoliske RNA-helikaser retinsyre-inducerbart protein i (RIG-i) og melanomdifferentieringsassocieret Gen 5 (MDA-5) .

på grund af dets evne til at inducere signalering via flere inflammatoriske veje, poly (I:C) er kendt for at øge vaccineimmunogeniciteten, især i formuleringer, der er målrettet mod dendritiske celler. Det har vist sig, at de overlegne kvaliteter af poly(i:C) som en vaccine adjuvans kan skyldes synergi mellem TLR3 og MDA-5 aktivering .

nøglefunktioner i Poly(i:C) LMV:

• aktivator af TLR3
• funktionelt valideret
• Rhodamin-mærket poly(i:C) (LMV) er også tilgængelig

1. L. et al., 2001. Anerkendelse af dobbeltstrenget RNA og aktivering af NFkappaB ved vejafgift-lignende receptor 3. Natur, 413 (6857):732-8.
2 . Matsumoto M. et al., 2002. Etablering af et monoklonalt antistof mod human vejafgift-lignende receptor 3, der blokerer dobbeltstrenget RNA-medieret signalering. BBRC, 293 (5):1364-9.
3. Yamamoto M. et al., 2003. Rolle Adapter TRIF i MyD88-uafhængig vejafgift-lignende Receptor signalvej. Videnskab 301: 640.
4. Jeg er & Akira S., 2008. Toll-lignende receptor og RIG-i-lignende receptor signalering. Ann N Y Acad Sci. 1143:1-20. Anmeldelse.
5. Kato H. et al., 2006. Differentielle roller MDA5 og RIG-i helicases i anerkendelsen af RNA-vira. Natur. 441(7089):101-5.
6. van den Boorn, J. G. et al. 2012. Nukleinsyreadjuvanser: mod en uddannet vaccine. Adv Immunol 114, 1-32.

Tilbage til toppen