klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

rifapentin, et cyclopentyl rifamycin, er et antimykobakterielt middel .

farmakokinetik

Når orale doser af PRIFTIN blev administreret en gang dagligt eller en gang hver 72.time til raske frivillige forsøgspersoner i 10 dage, svarede enkeltdosis AUC (0-liter) rifapentin til dets steady-state AUCss (0-24 timer) eller AUCss (0-72 timer) værdier, hvilket tyder på ingen signifikant auto-induktionseffekt på rifapentins steady-state farmakokinetik. Steady state-tilstande blev opnået på dag 10 efter daglig administration af PRIFTIN 600 mg. Der forventes ingen plasmaakkumulering af rifapentin og 25desacetyl rifapentin (aktiv metabolit) efter administration af PRIFTIN en gang om ugen.

de farmakokinetiske parametre for rifapentin og 25-desacetyl rifapentin på dag 10 efter oral administration af 600 mg PRIFTIN hver 72.time til raske frivillige er beskrevet i tabel 5.

tabel 5: farmakokinetik og rifapentin og 25-Desacetyl rifapentin hos raske frivillige.de farmakokinetiske parametre for rifapentin og 25-desacetyl rifapentin efter oral indgift af 900 mg PRIFTIN i kombination med 900 mg isoniasid i foderbetingelser er beskrevet i tabel 6.

Tabel 6: gennemsnitlige farmakokinetiske parametre for rifapentin og 25-Desacetyl rifapentin hos raske frivillige forsøgspersoner, når PRIFTIN administreres sammen med Isonid under Foderbetingelser (N=16).

Absorption

priftins absolutte biotilgængelighed er ikke bestemt. Den relative biotilgængelighed (med en oral opløsning som reference) af PRIFTIN efter en enkelt 600 mg dosis til raske voksne frivillige var 70%. De maksimale koncentrationer blev opnået fra 5 timer til 6 timer efter administration af 600 mg PRIFTINDOSIS.

administration af PRIFTIN sammen med et måltid med højt fedtindhold øgede rifapentin Cmaks og AUC med 40% til 50% i forhold til det, der blev observeret, når PRIFTIN blev administreret under fastende betingelser.administration af PRIFTIN (900 mg enkeltdosis) og isoniasid (900 mg enkeltdosis) med en morgenmad med lavt fedtindhold med højt kulhydratindhold førte til en stigning på henholdsvis 47% og 51% i rifapentin Cmaks og AUC. I modsætning hertil faldt indtagelsen af det samme måltid med henholdsvis 46% og 23%.

Distribution

i en populationsfarmakokinetisk analyse hos 351 tuberkulosepatienter, som fik 600 mg PRIFTIN i kombination med isoniamidog ethambutol, var det estimerede tilsyneladende fordelingsvolumen 70,2 liter 9,1 liter. Hos raske frivillige var rifapentin og 25-desacetyl rifapentin henholdsvis 97,7% og 93,2% bundet til plasmaproteiner. Rifapentin var hovedsageligt bundet til albumin. Tilsvarende grad af proteinbinding blev observeret hos raske frivillige, asymptomatiske HIV-inficerede forsøgspersoner og hepatisk nedsatte forsøgspersoner.

metabolisme/udskillelse

efter en enkelt oral dosis på 600 mg radioaktivt mærket rifapentin til raske frivillige forsøgspersoner (n=4) blev 87% af den totale 14C rifapentin genfundet i urinen (17%) og fæces (70%). Mere end 80% af den samlede 14C rifapentindosis blev udskilt fra kroppen inden for 7 dage. Rifapentin blev hydrolyseret af en esterase til dannelse af en mikrobiologisk aktiv 25-desacetyl rifapentin. Rifapentin og 25-desacetyl rifapentin tegnede sig for 99% af den totale radioaktivitet i plasma. Plasmaværdierne for 25-desacetyl rifapentinmetabolitten var henholdsvis halvdelen og en tredjedel af værdierne for rifapentin. Baseret på relative in vitro-aktiviteter og AUC(0 liter) værdier bidrager rifapentin og 25-desacetyl rifapentin potentielt med henholdsvis 62% og 38% til den kliniske aktivitet mod M. tuberculosis.

specifikke populationer

køn: i en populationsfarmakokinetisk analyse af sparsomme blodprøver opnået fra 351 tuberkulosepatienter, som fik 600 mg PRIFTIN i kombination med isoniac, pirasinamid og ethambutol, var den estimerede tilsyneladende orale clearance af PRIFTIN for mænd og kvinder henholdsvis 2,51 kg 0,14 L/time og 1,69 kg 0,41 L / time. Den kliniske betydning af forskellen i den estimerede tilsyneladende orale clearance er ikke kendt.

Ældre: efter oral administration af en enkelt 600 mg dosis PRIFTIN til ældre (65 år og ældre) mandlige raske frivillige (n=14) svarede farmakokinetikken for rifapentin og 25-desacetylmetabolit til den, der blev observeret for unge (18 Til 45 år) raske mandlige frivillige (n=20).

pædiatrisk: I en farmakokinetisk undersøgelse hos pædiatriske patienter (alder 2 til 12 år) blev en enkelt oral dosis på 150 mg PRIFTIN administreret til dem, der vejer mindre end 30 kg (n=11), og en enkelt oral dosis på 300 mg blev administreret til dem, der vejer større end30 kg (n=12). 30% til 50% lavere hos disse pædiatriske patienter end dem, der blev observeret hos raske voksne, der administrerede enkelt orale doser på 600 mg og 900 mg.

en undersøgelse sammenlignede rifapentins farmakokinetik hos pædiatriske patienter (i alderen 2 år til 11 år) med latent tuberkuloseinfektion (n=80), der fik PRIFTIN en gang om ugen baseret på vægt (15 mg/kg-30 mg / kg, op til maksimalt 900 mg, se tabel 1), med voksne (n=77), der fik PRIFTIN 900 mg en gang om ugen. Børn, der ikke kunne sluge hele tabletter, blev administreret knuste tabletter blandet i blød mad. Samlet set var den geometriske gennemsnitlige AUC for rifapentin i denne aldersgruppe 31% højere sammenlignet med voksne patienter, der fik 900 mg PRIFTIN en gang om ugen (720 versus 551 mcg*t/mL). Den geometriske gennemsnitlige AUC for rifapentin var 60% højere hos børn, der fik hele tabletter (884 versus 551 mcg*h/mL) og 19% højere hos børn, der fik knuste tabletter (656 versus 551 mcg*h/mL) sammenlignet med eksponeringer hos voksne. Pædiatriske patienter, der fik knuste priftin-tabletter, havde 26% lavere rifapentineksponeringer sammenlignet med de pædiatriske patienter, der fik hele tabletter.

populationsfarmakokinetisk analyse viste, at rifapentin clearance justeret til kropsvægt faldt med stigende alder hos pædiatriske patienter (2-18 år).

i en anden farmakokinetisk undersøgelse af PRIFTIN hos raske unge (alder 12 til 15 år) blev 600 mg PRIFTIN administreret til dem, der vejer 45 kg (n=10), og 450 mg blev administreret til dem, der vejer mindre end 45 kg (n=2). Rifapentins farmakokinetik var den samme som hos raske voksne.patienter med nedsat nyrefunktion: rifapentins farmakokinetik er ikke blevet evalueret hos patienter med nedsat nyrefunktion. 17% af en administreret dosis udskilles via nyrerne, er den kliniske betydning af nedsat nyrefunktion ved dispositionen af rifapentin og dets 25desacetylmetabolit ikke kendt.

patienter med nedsat leverfunktion: efter oral administration af en enkelt dosis på 600 mg PRIFTIN til patienter med let til svært nedsat leverfunktion (n=15) var farmakokinetikken for rifapentin og 25-desacetylmetabolit ens hos patienter med forskellige grader af nedsat leverfunktion og den, der blev observeret i en anden undersøgelse for raske frivillige (n=12).

asymptomatiske HIV-inficerede frivillige: efter oral administration af en enkelt 600 mg dosis PRIFTIN til asymptomatiske HIV-inficerede frivillige (n=15) under fastende betingelser var den gennemsnitlige Cmaks og AUC(0-liter) rifapentin Lavere (20% -32%) end den, der blev observeret i andre studier hos raske frivillige (n=55). I en krydsforsøgssammenligning var de gennemsnitlige Cmaks-og AUC-værdier for 25-desacetyl rifapentin sammenlignet med raske frivillige højere (6% -21%) i en undersøgelse (n=20), men lavere (15% -16%) i en anden undersøgelse (n=40). Den kliniske betydning af denne observation er ikke kendt. Fødevarer (850 samlede kalorier: 33 g protein, 55 g fedt og 58 g kulhydrat) øger den gennemsnitlige AUC og Cmaks af rifapentin observeret under fastende betingelser hos asymptomatiske HIV-inficerede frivillige med henholdsvis 51% og 53%.samtidig administration af PRIFTIN (900 mg enkeltdosis) og isonid (900 mg enkeltdosis) i fastende tilstand resulterede ikke i nogen signifikant ændring i eksponeringen af rifapentin og isonid sammenlignet med ved administration alene i fastende tilstand.rifapentin inducerer cytokrom P4503A4 og 2C8/9. Derfor kan det øge stofskiftet og nedsætte aktiviteten af andre samtidig administrerede lægemidler, der metaboliseres af disse stoffer. Dosisjusteringer af de samtidig administrerede lægemidler kan være nødvendige, hvis de gives samtidig med PRIFTIN .i et studie, hvor 600 mg PRIFTIN blev administreret to gange ugentligt i 14 dage efterfulgt af PRIFTIN to gange ugentligt plus 800 mg indinavir 3 gange dagligt i yderligere 14 dage, faldt indinavir Cmaks med 55%, mens AUC blev reduceret med 70%. Indinavirs Clearance steg 3 gange ved tilstedeværelse af PRIFTIN, mens halveringstiden ikke ændrede sig. Men når indinavir blev administreret i 14 dage efterfulgt af samtidig administration med PRIFTIN i yderligere 14 dage, påvirkede indinavir ikke rifapentins farmakokinetik .samtidig administration af 900 mg PRIFTIN med den antiretrovirale fastdosiskombination af efaviren 600 mg, emtricitabin 200 mg og tenofovir disoproksilfumarat 300 mg en gang om ugen hos HIV-inficerede patienter medførte ingen væsentlig ændring i steady state-eksponeringen for efaviren, emtricitabin og tenofovir (Tabel 7). Der blev observeret et fald på 15% i Cmin og AUC og et fald på 13% i tenofovir Cmin ved gentagne ugentlige doser af PRIFTIN (Tabel 7). Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikant ændring i CD4-celletællinger eller virale belastninger.

Tabel 7: Skøn over behandlingsforholdet (med versus uden gentagne gange PRIFTIN 900 mg en gang om ugen) med 90% konfidensintervaller for farmakokinetiske parametre

Mikrobiologi

virkningsmekanisme

rifapentin, et cyclopentyl rifamycin, hæmmer DNA-afhængig RNA-polymerase i modtagelige stammer af Mycobacterium tuberculosis, men påvirker ikke pattedyrsceller i koncentrationer, der er aktive mod disse bakterier. På terapeutiske niveauer hæmmer rifapentin RNA-transkription ved at forhindre initiering af RNA-kædedannelse. Det danner et stabilt kompleks med bakteriel DNA-afhængig RNA-polymerase, hvilket fører til undertrykkelse af RNA-syntese og celledød. Rifapentin og dets 25-desacetylmetabolit akkumuleres i humane monocytafledte makrofager og er bakteriedræbende over for både intracellulære og ekstracellulære M. tuberculosis-baciller.

Resistensmekanisme

resistensmekanismen over for rifapentin ser ud til at svare til rifampins. Bakteriel resistens over for rifapentin er forårsaget af en ændring i målstedet, beta-underenheden af den DNA-afhængige RNA-polymerase, forårsaget af en Et-trins mutation i RPO-Kurt-genet. Forekomsten af rifapentinresistente mutanter i en ellers modtagelig population af M. tuberculosis-stammer er ca.en ud af 107 til 108 baciller. Rifapentinresistens synes at være forbundet med monoterapi. Derfor bør rifapentin altid anvendes i kombination med andre antituberkulosemediciner.

krydsresistens

M. tuberkuloseorganismer, der er resistente over for andre rifamyciner, er sandsynligvis resistente over for rifapentin. Der er påvist et højt niveau af krydsresistens mellem rifamycin og rifapentin med M. tuberculosis-stammer. Krydsresistens mellem rifapentin og ikke-rifamycin antimykobakterielle midler er ikke identificeret i kliniske isolater.

Følsomhedstestmetoder

in vitro følsomhedstest skal udføres i henhold til offentliggjorte metoder1. Fortolkningskriterier og kvalitetskontrolintervaller for in vitro-følsomhedstest af rifapentin er ikke fastlagt.

kliniske studier

aktiv lungetuberkulose

PRIFTIN blev undersøgt i to randomiserede, åbne kontrollerede kliniske forsøg til behandling af aktiv lungetuberkulose.

det første forsøg var et åbent, prospektivt, parallelgruppe aktivt kontrolleret forsøg med HIV-negative patienter med aktiv lungetuberkulose. 60%) eller multiraciale (ca.31%) patienter. Behandlingsgrupperne var sammenlignelige for alder og køn og bestod primært af mandlige forsøgspersoner med en gennemsnitlig alder på 37 til 11 år. I den første 2-måneders behandlingsfase fik 361 patienter PRIFTIN 600 mg to gange om ugen i kombination med dagligt isoniamidog ethambutol, og 361 forsøgspersoner fik rifampin600 mg i kombination med isoniamidog ethambutol alle administreret dagligt. Doserne af de ledsagende lægemidler var de samme i begge behandlingsgrupper i den indledende fase: 300 mg isoniasid, 2000 mg pyrasinamid og 1200 mg ethambutol. For patienter, der vejer mindre end 50 kg, blev doserne rifampin (450 mg), pyrasinamid (1500 mg) og ethambutol (800 mg) reduceret. Ethambutol blev seponeret, når resultaterne af test for følsomhed over for isoniac og rifampin blev bekræftet. I fortsættelsesfasen på 4 måneder fik 317 patienter i PRIFTIN-gruppen fortsat PRIFTIN 600 mg doseret en gang om ugen med 300 mg, og 304 patienter i rifampin-gruppen fik rifampin to gange om ugen og 900 mg. For patienter, der vejer mindre end 50 kg, blev doserne rifampin (450 mg) og isoniasid (600 mg) reduceret. Begge behandlingsgrupper fik pyridoksin (Vitamin B6) i løbet af 6 måneders behandlingsperiode. Behandlingen blev observeret direkte. 65/361 (18%) af patienterne i PRIFTIN-gruppen og 34/361 (9%) i rifampin-gruppen modtog overdoser af en eller flere af de administrerede studiemediciner i den indledende eller fortsatte fase af behandlingen. Syv af disse patienter havde bivirkninger rapporteret ved overdosering (5 i PRIFTIN-gruppen og 2 i rifampin-gruppen).

tabel 8 nedenfor indeholder vurderinger af sputumkonvertering ved behandlingens afslutning (6 måneder) og tilbagefaldshastigheder ved afslutningen af opfølgningen (24 måneder).

tabel 8: Klinisk resultat hos HIV-Negative patienter med aktiv lungetuberkulose (Studie 1)

risikoen for tilbagefald var større i gruppen behandlet med PRIFTIN-kombinationen. Højere tilbagefaldshastigheder var forbundet med en lavere grad af overholdelse såvel som en manglende konvertering af sputumkulturer i slutningen af den indledende 2 måneders behandlingsfase. Tilbagefaldshastigheder var også højere for mænd i begge regimer. Tilbagefald i PRIFTIN-gruppen var ikke forbundet med udvikling af mono-resistens over for rifampin.

det andet forsøg blev randomiseret, open-label udført hos 1075 HIV-negative og positive patienter med aktiv lungetuberkulose. Patienter med kulturpositiv, lægemiddelfølsom lungetuberkulose, der havde afsluttet den indledende 2-måneders behandlingsfase med 4 lægemidler (rifampin, isoniamidog enten ethambutol eller streptomycin) under direkte observation blev tilfældigt tildelt til at modtage enten PRIFTIN 600 mg og isoniamid15 mg/kg (Maks.900 mg) en gang om ugen eller rifampin 10 mg/kg (Maks. 600 mg) og isoniamid15 mg/kg (Maks. 900 mg) to gange om ugen eller rifampin 10 mg / kg (Maks. 600 mg) og isoniamid15 mg / kg (Maks. 900 mg) to gange om ugen ugentlig for 4 måneders fortsættelsesfase. Studiemedicin blev givet under direkte observationsterapi i begge grupper.

i PRIFTIN-gruppen blev 502 HIV-negative og 36 HIV-positive patienter randomiseret, og i rifampin-gruppen blev 502 HIV-negative og 35 HIV-positive patienter randomiseret til behandling. Tilmelding af HIV-inficerede patienter blev stoppet, da 4 ud af 36 patienter i PRIFTIN-kombinationsgruppen fik tilbagefald med isolater, der var rifampinresistente.

Tabel 9 nedenfor indeholder vurderinger af sputumkonvertering ved afslutningen af behandlingen (6 måneder i alt: 2 måneders indledende og 4 måneders randomiseret fortsættelsesbehandling) og tilbagefaldshastigheder ved afslutningen af opfølgningen (24 måneder) hos alle HIV-negative patienter randomiseret til behandling. Positiv kultur var baseret på enten en sputumprøve med > 10 kolonier på faste medier eller mindst 2 positive sputumprøver på flydende eller faste medier. Imidlertid blev der kun indsamlet en sputumprøve ved hvert besøg hos et flertal af patienterne.

Tabel 9: Klinisk resultat hos HIV-Negative patienter med aktiv lungetuberkulose (forsøg 2)

hos HIV-negative patienter blev der set højere tilbagefaldshastigheder hos patienter med en positiv sputumkultur efter 2 måneder (dvs.på tidspunktet for randomisering af undersøgelsen), kavitation på røntgenbillede af brystet og bilateral lungeinddragelse.

Enogtres HIV-positive patienter blev vurderet for tilbagefald. Hyppigheden af tilbagefald var 16,7% (5/30) i PRIFTIN-gruppen og 9,7% (3/31) i rifampin-gruppen. Hos HIV-positive patienter involverede 4 af de 5 tilbagefald i PRIFTIN-kombinationsgruppen M. tuberkulose stammer med rifampin monoresistance. Ingen relapsstamme i rifampin / isoniacidgruppen to gange om ugen fik lægemiddelresistens.

dødsfrekvensen blandt alle undersøgelsesdeltagere var ikke forskellig mellem de to behandlingsgrupper.

Latent tuberkuloseinfektion

et multicenter, prospektivt, åbent, randomiseret, aktivt kontrolleret forsøg sammenlignede effektiviteten af 12 ugentlige doser af PRIFTIN i kombination med ISONIAC (3rpt / INH arm) administreret ved direkte observeret behandling til 9 måneders selvadministreret daglig isoniac (9inh arm). Forsøget inkluderede patienter, der var to år eller ældre med positiv tuberkulinhudtest og med høj risiko for progression til tuberkulosesygdom. Inkluderede patienter, der havde tæt kontakt med en patient med aktiv tuberkulosesygdom, nylig (inden for to år) omdannelse til en positiv tuberkulinhudtest, HIV-infektion eller fibrose på røntgenbillede af brystet. PRIFTIN blev doseret efter vægt i maksimalt 900 mg ugentligt. Dosis blev bestemt efter alder i maksimalt 900 mg ugentligt i 3rpt / INH-armen og 300 mg dagligt i 9inh-armen .

resultatmål var udviklingen af aktiv tuberkulosesygdom, defineret som kulturbekræftet tuberkulose hos voksne og kulturbekræftet eller klinisk tuberkulose hos børn under 18 år, 33 måneder efter studietilmelding. Patienter, der efter tilmelding blev fundet ikke støtteberettigede, fordi de havde aktiv tuberkulosesygdom, var kontakter fra en kildesag med kulturnegative eller lægemiddelresistente tuberkulosesygdomssager eller ingen oplysninger om modtagelighed for M. tuberkulose og små børn, der manglede en positiv TST ved indledende og gentagen test, blev udelukket fra analysen.

Tabel 10 : resultater hos randomiserede patienter 33 måneder efter tilmelding*

i 9inh-behandlingsgruppen blev to af de tretten kulturbekræftede tilfælde fundet at være isoniasid-monoresistente. I 3rpt / INH-behandlingsgruppen var et af de syv tilfælde rifampinresistent, isoniasid-modtagelig M. bovis-infektion.

pædiatrisk underundersøgelse

tilmelding af børn blev forlænget, efter at det samlede målantal patienter blev nået i hovedundersøgelsen. Data fra både hovedundersøgelsen og forlængelsen blev samlet, hvilket resulterede i en berettiget population til analyse af 375 børn i 3rpt/INH-armen og 367 i 9inh-armen.

hiv-Substudie

tilmelding af HIV-positive patienter blev forlænget, efter at det samlede målantal patienter var nået i hovedundersøgelsen. Data fra både hovedundersøgelsen og forlængelsen blev samlet, hvilket resulterede i en berettiget population til analyse af 206 patienter i 3rpt/INH-gruppen og 193 i 9inh-gruppen. Tuberkulosesygdom udviklet hos 2/206 patienter i 3rpt / INH-gruppen (kumulativ hastighed, 1.01%) og hos 6/193 patienter i 9inh-gruppen (kumulativ rate, 3,45%). Andelen af patienter, der afsluttede behandlingen i grupperne 3RPT/INH og 9INH, var henholdsvis 88,8% og 63,7% for en forskel på 25,1%, 95% CI (16,8; 32,9).