udtrykket PRIS—propofol infusionssyndrom—blev oprindeligt opfundet af Bray i 1998 for at beskrive de bivirkninger, der er forbundet med brugen af propofol i den pædiatriske population. PRIS blev defineret som akut ildfast bradykardi, der førte til asystol i nærvær af et eller flere af følgende: metabolisk acidose (baseoverskud på -10 mmol liter−1), rabdomyolyse eller myoglobinuri, lipæmisk plasma eller forstørret lever eller fedtlever.1

selvom det først blev beskrevet i den pædiatriske population, er det i stigende grad blevet rapporteret hos voksne intensivpatienter, især i neurointensiv behandling. Den sikre dosis propofolinfusion til sedation i intensivpleje anses for at være 1-4 mg kg−1 h−1, men dødelige tilfælde af PRIS er rapporteret efter infusionsdoser så lave som 1,9–2,6 mg kg−1 h−1 også, hvilket fremmer ideen om, at genetiske faktorer kan have en rolle at spille.

incidens

den første død i forbindelse med PRIS blev rapporteret i 1990 udsendte et dansk lægeudvalg en advarsel om brugen af propofol i den pædiatriske population.2 i 1992 fremhævede en sagsserie, der blev offentliggjort i BMJ, farerne ved høje doser propofolinfusioner hos børn og opfordrede til forsigtighed hos voksne.3 voksne tilfælde af PRIS begyndte at blive vist i publikationer i 1996. En amerikansk prospektiv multicenterundersøgelse med blandet voksenintensiv afdeling (ICU), der undersøgte forekomsten af PRIS, viste, at den var 1.1% og forekommer med en median på 3 dage (interval på 1-6 dage) efter start af propofol.4 Dette var baseret på en konservativ definition af PRIS, defineret som metabolisk acidose med hjertedysfunktion og et eller flere af følgende: rabdomyolyse, hypertriglyceridæmi eller nyresvigt. Med forekomsten af 1,1% om året bør en gennemsnitlig generel ICU med optagelsesrater på 300-400 om året se tre til fire tilfælde af PRIS. En uforklarlig metabolisk acidose og hurtig patient død kan føre til fejldiagnose af tilstanden. Dødeligheden viste sig at være 18% hos patienter, der udviklede PRIS, men i forbindelse med en øget bevidsthed om PRIS kan dette være lavere.

en upubliceret industriundersøgelse med 327 pædiatriske ICU-patienter viste en koncentrationsafhængig stigning i 28 dages dødelighed hos propofol-behandlede patienter med en tendens til signifikans. Gruppen, der modtog standard ikke-propofol-sedation, havde 4% dødelighed, dem, der blev behandlet med 1% propofol, havde 8% dødelighed, og dem, der blev behandlet med 2% propofol, havde 11% dødelighed.2

klinisk præsentation

i løbet af de sidste 14 år, siden udtrykket blev opfundet af Bray, er der blevet offentliggjort flere sagsrapporter om PRIS. Det er blevet fastslået, at de almindelige præsentative træk ved PRIS er ny debut metabolisk acidose (86%) og hjertedysfunktion (88%). Andre symptomer omfatter rabdomyolyse (hjerte-og skeletmuskulatur) (45%), nyresvigt (37%) og hypertriglyceridæmi (15%).4 andre vigtige træk inkluderer hepatomegali, hyperkalæmi og lipæmi.

den metaboliske acidose i PRIS synes at skyldes en kombination af nyresvigt og mælkesyreacidose. Laktatproduktion fremstår som et tidligt fælles træk; 2,5 imidlertid, i mange tidlige tilfælde rapporter, laktat blev ikke målt og dermed, ikke rapporteret. Hjertedysfunktion, der manifesterer sig som EKG-ændringer, er det første tegn på forestående hjerteinstabilitet. Brugada – lignende EKG-ændringer (Coved type ST–forhøjelser i V1-V3) er karakteristiske i PRIS.2 andre arytmier inkluderer atrieflimren, ventrikulær eller supraventrikulær takykardier, bundtgrenblokke, bradykardier og til sidst asystol. Serumprøver er ofte lipæmiske, når de analyseres i laboratoriet hos PRIS-patienter. Denne lipæmi kan skyldes øget sympatisk stimulering, høje cirkulerende cortisol-og væksthormonniveauer og blokade af mitokondriefedtsyreoksidering, der forringer lipidmetabolismen.1 Dette fører til høje cirkulerende niveauer af ikke-esterificerede fedtsyrer og manifesteres klinisk som hævet serumtriglycerid.

Direkte muskelnekrose forårsager rhabodomyolyse af både skelet-og hjertemyocytter og frigivelse af kreatininkinase (CK) og myoglobin. I de fleste tilfælde er CK ved diagnosen PRIS ofte >10 000 enheder liter−1. Det er vores erfaring, at stigende CK-niveauer efter 24-48 timer propofolinfusion bør øge mistanken om PRIS i fravær af andre muskulære patologier. Nyresvigt forekommer ofte, og det menes at være relateret til myoglobinuri.risikofaktorer for udvikling af PRIS inkluderer alvorlige hovedskader, sepsis, høje eksogene eller endogene catecholamin-og glukokortikoidniveauer, lavt kulhydrat til højt lipidindtag eller medfødte fejl i fedtsyreoksidering.

ætiologi og patofysiologi

PRIS menes at være sekundært til en ubalance mellem energibehov og udnyttelse forårsaget af svækkelse af mitokondrielt oksidativ phosphorylering og fri fedtsyreudnyttelse, hvilket i sidste ende fører til mælkesyreacidose og myocytnekrose. Derudover antagoniserer propofol kurp-adrenerge receptor-og calciumkanalbinding, hvilket yderligere deprimerer hjertefunktionen.

histopatologiske resultater i PRIS viser, at den grundlæggende mekanisme er ødelæggelse og nedbrydning af skelet-og hjertemyocytter.6 i dyre-og humane modeller kobler propofol intracellulær oksidativ phosphorylering og energiproduktion i mitokondrierne og hæmmer elektronstrømmen gennem elektrontransportkæden i myocytter. Dette fører desværre til en ubalance mellem energibehov og udnyttelse, hvilket kompromitterer hjerte-og perifer muskelcellefunktion.

muskelbiopsier og fedtmetabolismeanalyse af patienter med PRIS ligner dem, der findes i mitokondrie cytopatier og erhvervede mangler i acyl-carnitinmetabolismen. En arvelig mitokondriel fedtsyremetabolismeforringelse, der ligner mellemkædet acyl-CoA-dehydrogenase-mangel, er blevet postuleret som ansvarlig for følsomheden over for PRIS, men forskning i dette har været ufattelig.7 Propofol øger aktiviteten af malonyl CoA, som igen hæmmer camitin palmitoyltransferase i, der er ansvarlig for transporten af langkædede frie fedtsyrer ind i mitokondrierne. En anden mekanisme, hvormed propofol udøver sine virkninger, er ved at afkoble iltningen og den respiratoriske elektrontransportkæde ved kompleks i, hvilket betyder, at hverken mellem – eller kortkædede frie fedtsyrer, som frit krydser mitokondriermembranerne, kan anvendes.6 frie fedtsyrer er et vigtigt brændstof til myokardie-og skeletmuskulatur under faste eller ‘stress’ – forhold. Under sådanne forhold er iltning af fedtsyrer i mitokondrier den vigtigste proces til fremstilling af elektroner, som overføres til luftvejskæden. Enhver langvarig svækkelse af fri fedtsyreudnyttelse fører til muskelnekrose.5

Lipidoverbelastning forbundet med propofol-eller parenterale ernæringsinfusioner kan også bidrage til øgede plasmafedtsyrer. Akkumulering af uudnyttede fedtsyrer er blevet identificeret som en proarytmogen risikofaktor, og derfor anbefales et tilstrækkeligt kulhydratindtag stærkt til at undertrykke lipolyse.6 En simpel glukoseinfusion er normalt tilstrækkelig til at reducere endogen lipolyse. Børn er mere tilbøjelige til at udvikle PRIS på grund af lav glykogenopbevaring og høj afhængighed af fedtstofskifte.6

forhøjede endogene catecholaminniveauer forårsaget af intracerebrale læsioner og hyperdynamiske cirkulationer forårsaget af systemisk inflammatorisk responssyndrom reducerer propofolplasmaniveauer ved øget hepatisk og ekstrahepatisk clearance. Dette kan føre til utilstrækkelig sedation og øget propofolinfusionshastighed. Propofol hæmmer hjerte-karrus-adrenoceptorbinding og hjerte-calciumkanalfunktion. Det undertrykker også aktiviteten af sympatiske nerver og baroreceptorrefleksen, hvilket forværrer hjertesvigt i PRIS og modstanden mod inotroper.2

Ledelse

styring af PRIS kræver et højt suspensionsindeks i risikopopulationen og hurtig anerkendelse af de kliniske tegn. Vi overvåger CK-og triglyceridniveauer dagligt efter 48 timers propofol-infusion. Stigende niveauer af CK i fravær af andre muskulære patologier udløser mistanken om PRIS og propofol stoppes straks, og alternative lægemidler (midasolam og alfentanil) anvendes til sedation. PRIS er svært at behandle, når det sker. Den udløsende faktor stoppes, og alternative beroligende midler påbegyndes. Kardiovaskulær støtte ydes efter behov, og nyreerstatningsterapi kan være nødvendig for hurtigt at behandle den efterfølgende mælkesyreacidose, klar propofol og dets metabolitter fra patienten.

mange offentliggjorte papirer har rapporteret et katekholaminresistent chok med eskalerende doser af inotroper. Elektrisk pacing (enten via midlertidig ledning eller transkutant) er blevet mødt med begrænset succes for bradykardien.2 ekstrakorporeal membran iltning er rapporteret som vellykket i den kardiovaskulære understøttelse af PRIS.

forebyggelse

Propofol bør anvendes med forsigtighed ved langvarig sedation hos kritisk syge patienter. Cremer og kolleger8 viste en proportional risiko for PRIS (odds ratio på 1.93) for hver milligram pr.kg pr. time forhøjelse af den gennemsnitlige propofoldosis over 4 mg kg−1 h−1. Det anbefales, at propofol-dosis til langvarig sedation ikke overstiger 4 mg kg−1 h−1. Arterielle blodgasser, serumlactat og CK bør overvåges ofte, især hvis propofol-sedation er påkrævet i mere end 48 timer. Fodale og La Monaca5 har imidlertid gennemgået sjældne rapporter om udviklingen af PRIS efter 3-5 timers højdosis propofolanæstesi og også tilfælde, hvor propofol−infusionshastigheder så lave som 1,4 mg kg−1 h-1 blev anvendt.

lav kulhydratforsyning kan være en risikofaktor for PRIS på grund af den øgede lipolyse i perioder med sult forårsaget af høje energibehov.6 tilvejebringelse af tilstrækkeligt kulhydratindtag med glukoseinfusioner og minimering af lipidbelastninger (f.eks. fra lipidbaseret parenteral ernæring) kan forhindre PRIS.2

risikofaktorer for udvikling af PRIS inkluderer alvorlige hovedskader, sepsis, høje eksogene eller endogene catecholamin-og glukokortikoidniveauer, lavt kulhydrat til højt lipidindtag og medfødte fejl i fedtsyreoksidering. Et højt indeks for klinisk mistanke og rutinemæssig overvågning af CK og triglycerid i højrisikogrupper hjælper med at forhindre de fleste tilfælde af PRIS i at udvikle sig.

konklusion

de fleste britiske generelle ICU ‘ ER ville have stødt på flere tilfælde af PRIS om året, baseret på forekomsten Citeret af Roberts og kolleger.4 patienter i alle aldre med Alvorlig Kritisk sygdom såsom neurologiske skader, alvorlige forbrændinger, traumer, svær sepsis og pancreatitis risikerer PRIS. Højdosis propofol i længere perioder (>4 mg kg−1 time−1 for >48 timer) bør undgås, eller hvis det anvendes, bør det kun ske ved regelmæssig CK -, lactat-og triglyceridovervågning.

interesseerklæring

ingen deklareret.