abstrakt

propylenglycol (PG) er et opløsningsmiddel, der almindeligvis anvendes i medicin, der, selvom det er godartet ved lave doser, kan forårsage toksicitet hos voksne og børn i høje doser. Vi beskriver en sag og de fysiologiske følger af propylenglycoltoksicitet manifesteret i en kritisk syg ung mand med ildfast myoklonisk status epilepticus aggressivt behandlet med flere PG-holdige lægemidler (lorasepam, phenobarbital og pentobarbital)—alt inden for accepterede doseringsretningslinjer og en total daglig PG-eksponering, der tidligere blev anerkendt for at være sikker. Hæmodynamiske målinger ved ekkokardiografi ved sengen under klinisk toksicitet rapporteres også. Klinikere bør have et højt indeks for mistanke om propylenglycoltoksicitet hos patienter behandlet med PG-holdige lægemidler, selv når den samlede PG-eksponering er lavere end i øjeblikket accepterede grænser.

1. Introduktion

propylenglycol (PG) er et hjælpestof, der almindeligvis anvendes i medicin og er “generelt anerkendt som sikkert” af US Food and Drug Administration under 21 CFR 184.1666 . Klinisk toksicitet er blevet godt beskrevet hos både voksne og børn, der modtager PG-holdige lægemidler, herunder nitroglycerin, multivitaminpræparater og sølvsulfadiasin . En typisk præsentation for PG-toksicitet er udseendet af en anion og osmol gap metabolisk acidose forbundet med hæmodynamisk labilitet, nyreinsufficiens og, hvis ubehandlet, multiorgan-system dysfunktion. Grundlæggende for udseendet af dette toksidrom er tilvejebringelsen af en “giftig” dosis PG, da adskillige terapeutiske lægemidler, der almindeligvis anvendes i intensivafdelingen, indeholder PG, og lave doser menes at være sikre. Hvad der betragtes som giftigt er i øjeblikket ukendt. Mens Verdenssundhedsorganisationen anbefaler en maksimal indtagelse af PG i fødevaretilsætningsstoffer på 25 mg/kg/dag, gælder denne grænse ikke for lægemiddelhjælpestoffer, hvor toksicitet rapporteres ved meget højere doser . Der er ingen formelle anbefalinger vedrørende daglige maksimale PG-doser i USA. Ved anvendelse af den anbefalede maksimale dosis (166 mg/dag) antages 69 g/dag PG sikkert hos en voksen på 70 kg med normal nyre-og leverfunktion . Ved ekstrapolering til den pædiatriske population (daglig maksimal dosis på 2,4 mg/kg eller 0,1 mg/kg/time) vil ca.1 g/kg/dag være den øvre grænse for PG-eksponering. Maksimale daglige pædiatriske doser af andre almindeligt anvendte intravenøse lægemidler svarende til denne grænse er blevet foreslået for at undgå PG-toksicitet hos børn ; imidlertid er beviser til støtte for disse grænser svage, og der findes tidligere rapporter om børn, der får meget højere doser PG-indeholdende medicin (9 g/kg/dag) uden klinisk toksicitet . Brug af PG-indeholdende medicin er meget almindelig, men tilstedeværelsen af en foreslået doseringsgrænse hos børn kombineret med adskillige rapporter i den pædiatriske litteratur, der overskrider denne grænse uden udvikling af PG-toksicitet, har gjort ordineringsgrænser for sikker dosering af PG til et klinisk gåde for alle praktiserende læger, der plejer kritisk syge børn. Vi præsenterer et tilfælde af PG-toksicitet og tilhørende fysiologiske følger af en ung mand, unik ved at han modtog PG i doser, der var lavere end den foreskrevne grænse og tidligere troede at være sikker.

2. Sagspræsentation

en 13-årig mand på 32 kg med en tidligere medicinsk historie, der var signifikant for dystoni og indlæringsvanskeligheder, blev direkte indlagt på den pædiatriske intensivafdeling til evaluering og behandling af nyopstået myoklonisk status epilepticus. Burst-suppression blev opnået på hospitalets dag et efter administration og titrering af følgende lægemidler (total daglig mg/kg): lorasepam (0,4 mg/kg), levetiracetam (50 mg/kg), fosfenytoin (30 PE/kg), phenobarbital (40 mg/kg), midasolam (2 mg/kg/time), pentobarbital (5 mg/kg belastning, 4 mg/kg/time), pyridoksin (100 mg) og isofluran (0, 5%). Burst-suppression blev opretholdt i de efterfølgende to dage med midasolam (2 mg/kg/time), pentobarbital (4 mg/kg/time) og isofluran (titreret til burst-suppression). Den gennemsnitlige daglige PG-eksponering i de første tre hospitalsdage var henholdsvis 1 g/kg/dag, 0, 8 g/kg/dag og 0, 8 g/kg/dag. Nyre-og leverfunktionen i de første tre dage var inden for normale grænser. På hospitalets dag tre udviklede patienten akut, alvorligt fordelingschok ildfast til fire separate vasopressorer ved høje doser (maksimal infusionshastighed): norepinephrin (0,4 mcg/kg/Min), epinephrin (0,3 mcg/kg/Min), dopamin (20 mcg/kg/min) og vasopressin (0,15 enheder/kg/time). Derudover var vasoplegien ildfast mod administration af methylenblåt. Fysisk undersøgelse var relevant for varme ekstremiteter, flashkapillærpåfyldning, afgrænsningsimpulser og et hyperdynamisk precordium. Elektrokardiogram demonstrerede sinusrytme med nystartet ST-depression i forreste ledninger, t-bølgeinversion i inferolaterale ledninger, 1.grad A-V-blok, biatrial forstørrelse, afvigelse fra venstre akse og St-højde, fund vedrørende mulig myokardieskade (se figur 1). Ekkokardiografi ved sengen blev udført med en puls på 115 slag/minut, der demonstrerede hyperdynamisk biventrikulær funktion uden tegn på perikardieeffusion eller regionale vægbevægelsesabnormiteter og normal biventrikulær systolisk og diastolisk funktion. Pulsbølge-Doppler-forhør af LVOT i den apikale langaksevisning demonstrerede en hastighedstidsintegral (VTI) på 14,7 cm. Ved hjælp af lvot VTI-metoden til måling af hjerteudgang (lvot-område Kurt lvot VTI) var slagvolumen (SV) 42 mL. Patientens kropsoverfladeareal (BSA) var 1,14 m2, således var hjerteudgangen (SV-KURR HR) 4.83 L/min og hjerteindeks (hjerteudgang/BSA) var 4,24 L/min/m2. Laboratorieundersøgelse afslørede hyperosmolær aniongab metabolisk mælkesyreacidose (aniongab 28, pH 7,05, bicarbonat 11 mmol/L, lactat 16 mmol/L og osmolgab 24). Distal vævsperfusion forekom tilstrækkelig sekundær til ScvO2 90% og CO2 gap 1 (Central PvCO2-PaCO2). Differentielle diagnoser af septisk chok, PG-toksicitet, malign hypertermi og binyreinsufficiens blev overvejet. Efterfølgende behandling omfattede bredspektret antibiotika, ophør af PG-holdige lægemidler (pentobarbital), ophør af flygtigt bedøvelsesmiddel, administration af stressdosis hydrocortison og initiering af intermitterende hæmodialyse. Acidose og hæmodynamisk ustabilitet normaliseres hurtigt efter institutionen af hæmodialyse, og elektrokardiogramfundene normaliseres. Blodkulturer forblev negative. Et tilfældigt cortisolniveau 16 timer før starten af chok var 5,8 mcg/dL. Nedsat nyrefunktion forekom efter episoden med akut dekompensation på hospitalets dag 3 før initiering af hæmodialyse (peak creatinin 1, 9 mg/dL) og forsvandt hurtigt (kreatinin 1, 1 mg/dL efter den første hæmodialysebehandling). Diagnosen af PG-toksicitet blev bekræftet, da PG-niveauet på prædialyseserumprøven vendte tilbage i det toksiske område ved 35 mg/dL.

Figur 1

elektrokardiogram.

3. Diskussion

Vi præsenterer et tilfælde af akut, ildfast, fordelende chok med hyperosmolær aniongab metabolisk mælkesyreacidose sekundært til PG-toksicitet hos en patient, der får PG i doser, der tidligere antages at være forbundet med lav risiko for toksicitet. Mens toksicitet er rapporteret at forekomme ved PG-serumniveauer over 18-25 mg/dL , er osmol-gap blevet foreslået som en mere nyttig surrogatmåling i betragtning af den relative hastighed, hvormed et osmol-gap kan opnås i forhold til PG-niveauer . Hos pædiatriske patienter, der fik kontinuerlig infusion af lorasepam, blev der for nylig udviklet en retningslinje til overvågning af osmolgabet med anbefalingen om at skifte til et alternativt beroligende middel, hvis osmolgabet er 12 mOsm/kg . Da 30% af PG udskilles via nyrerne som et glucuronidkonjugat, og resten udskilles uændret i urinen eller metaboliseres til mellemliggende biprodukter (lactat, CO2), er nedsat nyrefunktion en kendt risikofaktor for udvikling af klinisk toksicitet . Mens denne patient udviklede nyresvigt under episoden af chok, antager vi, at etiologien for hans nedsat nyrefunktion var multifaktoriel sekundær til både hypoperfusion og PG-toksicitet. Mens PG-toksicitet sandsynligvis forårsagede det hæmodynamiske sammenbrud, har PG også vist sig at være direkte cytotoksisk over for de proksimale renale tubulære celler . Da dialyse fjerner både PG og kreatinin, er den nøjagtige etiologi af hans nyresvigt ukendt. Mens klinisk præsentation af PG-toksicitet kan efterligne septisk chok, alle test for sepsis var negative, og vores patient blev pludselig forbedret som reaktion på terapier rettet mod PG-toksicitet, nemlig dialyse. Dette er et unikt tilfælde af PG-toksicitet, fordi denne patient modtog behandling inden for den aktuelt accepterede medicindoseringspraksis, og hans gennemsnitlige samlede daglige eksponering af PG var på eller under 1 g/kg/dag. Desuden, så vidt vi ved, dette er det første tilfælde i pædiatri, der dokumenterer hæmodynamiske fysiologiske målinger ved ekkokardiografi hos en teenager med kliniske manifestationer af PG-toksicitet.

i USA er der ingen formelle doseringsanbefalinger af PG som hjælpestof i medicin fra FDA. Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) offentliggjorde en retningslinje fra 2003 om mærkning af hjælpestoffer til humanmedicinske lægemidler. De erkendte, at visse hjælpestoffer, herunder PG, er inerte ved lave doser, men kan udgøre en risiko for mennesker ved højere doser. Retningslinjen krævede, at en advarselserklæring skulle inkluderes i PG-pakkemærkningen, som skulle omfatte en “tærskeldosis” på 200 mg/kg/dag hos børn . Denne tærskeldosis blev defineret som den dosis, hvor en farmakologisk effekt kunne forventes, men det er ikke den højeste acceptable daglige dosis og dermed ikke doseringsgrænse. I et udkast til revision af retningslinjen fra 2014 blev tærskeldosis hos børn øget til 500 mg/kg/dag efter en gennemgang af de offentliggjorte sikkerhedsdata for PG . Vores erfaring viser, at overholdelse af den aktuelt ekstrapolerede pædiatriske grænse (1 g/kg/dag), der er offentliggjort i den eksisterende litteratur, er utilstrækkelig til at forhindre udviklingen af dette toksidrom hos kritisk syge børn. Da der ikke er tilstrækkelige data til både at bekræfte sikkerheden ved den lavere dosis foreslået af EMA og til at give formelle anbefalinger fra FDA, foreslår vi, at praktiserende læger skal være vidende om disse underskud og forblive opmærksomme med hensyn til vurdering af PG-toksicitet, selv ved doser, der menes at være sikre.

4. Konklusion

Som konklusion er det bydende nødvendigt, at sundhedsudbydere opretholder et højt indeks for mistanke om PG-toksicitet, mens de behandler patienter, der får PG-indeholdende medicin, og overveje overvågning osmol gap overvågning til forebyggelse og tidlig intervention af klinisk toksicitet, især i lyset af hyperosmolær aniongap metabolisk mælkesyreose med elektrokardiogramfund, der er i overensstemmelse med iskæmi.

forkortelser

samtykke

forfatterne opnåede skriftligt samtykke fra patientens forældre beskrevet i denne sag rapport.

Disclosure

forfatterne har angivet, at de ikke har nogen økonomiske forhold, der er relevante for denne artikel at afsløre.

konkurrerende interesser

forfatterne har ingen interessekonflikt at afsløre.