Paul B. Chapman, MD

til behandling af BRAF V600-muteret avanceret melanom har vi nu tre BRAF/Mek-hæmmerkombinationer, der er godkendt af US Food and Drug Administration: dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib og encorafenib/binimetinib. Selvom toksicitetsprofilerne for disse kombinationer er noget forskellige, er kombinationerne ret ækvivalente med hensyn til effektivitet; responsraterne varierer fra 63% Til 69%, og de progressionsfri overlevelsesrater efter 18 måneder varierer fra 30% Til 40% for hver kombination.1-4

hvordan melanom udvikler resistens over for disse terapier er blevet godt udarbejdet. I næsten alle tilfælde udvikler melanom genetiske eller epigenetiske ændringer, der genaktiverer Erk-vejen, selv i nærvær af RAF-hæmmere. Oftest fører ændringerne enten til forbedret RAF-RAF-dimerisering (ved at erhverve en aktiverende NRAS-mutation eller udvikle en BRAF V600E splejsningsvariant, der tillader RAS-uafhængig dimerisering) eller en øget koncentration af BRAF-mutant protein enten gennem amplifikation eller overekspression af genet.

blandt de tre BRAF/MEK-hæmmerkombinationer var dabrafenib/trametinib den første, der blev godkendt, så vi har den længste opfølgning for patienter med metastatisk melanom behandlet med denne kombination. Som gennemgået i dette nummer af Asco Post, Robert et al har nu offentliggjort 5-årige opfølgningsdata om patienter behandlet med dabrafenib/trametinib5 og rapporterede en estimeret samlet 5-årig progressionsfri overlevelse på 19%. Deres data indikerer, at bedre progressionsfri overlevelse var forbundet med ældre alder, lavere laktatdehydrogenase (LDH) niveauer, færre end tre metastatiske steder, en bedre præstationsstatus, kvindelig køn og V600E-mutation snarere end V600K-mutation. De rapporterede, at den 5-årige progressionsfri overlevelsesrate hos patienter med normale LDH-niveauer og færre end tre metastatiske steder var 31%. Blandt patienter, der opnåede et radiografisk komplet respons, var den gode nyhed, at den 5-årige progressionsfri overlevelse var 49%. Den dårlige nyhed var, at på trods af at der ikke var nogen radiografisk påviselig sygdom, havde 51% af patienterne stadig melanom, der var i stand til at udvikle resistens og tilbagefald.

dette rejser spørgsmålet om, hvorvidt det nogensinde er sikkert at afbryde RAF/MEK-hæmmerbehandling, selv hos patienter, der har haft et fremragende respons. En interessant delmængde var de 88 patienter med fuldstændig eller delvis respons, der stoppede behandlingen før sygdomsprogression af en eller anden grund. Desværre var der opfølgende oplysninger om kun 15 af disse patienter, og derfor forbliver dette spørgsmål ubesvaret.

farer ved sammenligninger på tværs af forsøg

det er naturligt at spørge, hvordan disse resultater sammenlignes med patienter, der behandles på forhånd med checkpoint-hæmmere. Der er begrænsede data tilgængelige om 5-årig opfølgning på kontrolpunkthæmmerterapi, og sådanne sammenligninger på tværs af forsøg er alligevel fyldt med gyldighedsproblemer. KEYNOTE – 001-forsøget rapporterede en estimeret 5-årig progressionsfri overlevelse på 29% hos behandlingsnaive patienter, men det var baseret på få patienter, der blev fulgt så længe.6

for nylig rapporterede Larkin et al den 5-årige opfølgning af CheckMate 067.7 den 5-årige progressionsfri overlevelse for patienter med BRAF V600-mutationer behandlet med kombination nivolumab/ipilimumab var 38%, og med nivolumab alene var den 22%. Selvom 38% er ganske lidt højere end de 19%, Der ses i Robert et al-rapporten, er 22% ikke meget forskellig fra 19%.

dette resultat kan friste klinikere til at konkludere, at langvarig progressionsfri overlevelse med behandling med dabrafenib/trametinib svarer til behandling med nivolumab, men ringere end behandling med ipilimumab / nivolumab. Sådanne sammenligninger på tværs af forsøg kan imidlertid ikke betragtes som pålidelige, og et randomiseret sammenlignende forsøg ville være nødvendigt for at bestemme relativ effektivitet. De samlede overlevelsesdata er endnu vanskeligere at fortolke, da hyppigheden og kvaliteten af behandlingen efter sygdomsprogression har været variabel.

for en tidligere ubehandlet patient med en BRAF V600E-mutation kan disse forsøgsresultater stadig ikke besvare spørgsmålet om, hvorvidt upfront BRAF/MEK-hæmmerbehandling er overlegen eller ringere end upfront checkpoint-hæmmerbehandling. Heldigvis er randomiserede forsøg, der skal hjælpe med at besvare dette spørgsmål, i gang. I mellemtiden er et argument til fordel for upfront ipilimumab/nivolumab terapi overlegen 5-års progressionsfri overlevelsesdata. Den anden fordel ved enten ipilimumab / nivolumab eller nivolumab monoterapi er, at patienter, der responderer, kan afbryde behandlingen med en lav risiko for tilbagefald. Det er ikke klart, om patienter, der reagerer på BRAF/MEK-hæmmerbehandling, kan tages sikkert af behandlingen. En ulempe ved kontrolpunkthæmmerterapi er forbindelsen med nogle permanente toksiciteter, såsom vitiligo og endokrinopatier (hypopituitarisme, hypothyreoidisme, hypoadrenalisme, type 1-diabetes).

fremtidige terapeutiske strategier

hvordan kan vi forbedre BRAF/MEK-hæmmerterapi? En strategi er at teste intermitterende doseringsplaner. In vitro-data har vist, at hæmning af Erk-vejen hurtigt fører til tab af feedbackinhibering af RAS.8 med øgede niveauer af aktiveret RAS er der forbedret RAF-RAF-dimerdannelse, der ikke er følsom over for vores nuværende BRAF-hæmmere. Således er melanomcellerne, der ikke er døde, i stand til at holde sig i LIVE og i sidste ende akkumulere genetiske og epigenetiske ændringer, der fører til resistens. Intermitterende dosering menes at genoprette feedbackinhibering af RAS, forhindre RAF-dimerisering og således genoprette følsomheden over for inhibitorerne. Derudover kan intermitterende dosering tillade, at der administreres højere doser af inhibitorer, hvilket fører til mere komplet vejinhibering. Selvom der er prækliniske data,der understøtter dette koncept, mangler 9 kliniske data, der understøtter denne strategi.

en anden strategi til forbedring af BRAF/MEK-hæmmerbehandling er at tilføje checkpoint-hæmmere. Flere sådanne forsøg er i gang, selvom tidlige erfaringer vil advare om, at disse kombinationer kan være forbundet med uventede toksiciteter.10

klinisk præference for nu

for de fleste patienter med BRAF V600E-mutationer favoriserer jeg i øjeblikket forudgående kontrolpunkthæmmerbehandling, da responsernes holdbarhed kan give patienter mulighed for at afbryde behandlingen. For patienter, der ikke tåler toksiciteterne forbundet med kontrolpunkthæmmerbehandling, bekræfter de 5-årige opfølgningsdata for dabrafenib/trametinib rapporteret af Robert et al, AT varige fordele også kan ses ved BRAF/MEK-hæmning, især hos patienter med normale LDH-niveauer og færre end tre metastatiske steder. Dr. Chapman er en medicinsk onkolog, der praktiserer på Memorial Sloan Kettering Cancer Center, og Professor i medicin ved Cornell Medical College.

afsløring: Dr. Chapman har modtaget konsulentgebyrer fra Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell og Array og forskningsstøtte fra Merck.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib eller encorafenib hos patienter med BRAF-mutant melanom (COLUMBUS): et multicenter, åbent, randomiseret fase 3-forsøg. Lancet Oncol 19: 603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dr. Larsno B, et al: kombineret vemurafenib og cobimetinib i BRAF-muteret melanom. N Engl J Med 371: 1867-1876, 2014.

3. Robert C, Schachter J, et al: Forbedret samlet overlevelse i melanom med kombineret dabrafenib og trametinib. N Engl J Med 372: 30-39, 2015.

4. Lang GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib og trametinib versus dabrafenib og placebo for Val600 BRAF-mutant melanom: et multicenter, dobbeltblindt, fase 3 randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet 386: 444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: fem-årige resultater med dabrafenib plus trametinib i metastatisk melanom. N Engl J Med 381: 626-636, 2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A, et al: Fem års overlevelsesresultater for patienter med fremskredent melanom behandlet med KEYNOTE-001. Ann Oncol 30: 582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, et al: fem års overlevelse med kombineret nivolumab og ipilimumab i avanceret melanom. N Engl J Med 381: 1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph Y et al: lindring af dyb feedback inhibering af mitogen signalering af RAF-hæmmere dæmper deres aktivitet i BRAFV600E melanomer. Kræft Celle 22: 668-682, 2012.

9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al: Modellering af vemurafenib-resistens i melanom afslører en strategi for at forhindre lægemiddelresistens. Natur 494: 251-255, 2013.

10. Ribas a, Hodi FS, Callahan M, Et al: hepatotoksicitet med kombination af vemurafenib og ipilimumab. N Engl J Med 368: 1365-1366, 2013.