advarsler

inkluderet som en del af afsnittet forholdsregler.

forholdsregler

øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose

ældre patienter med demensrelateret psykose behandletmed antipsykotiske lægemidler har en øget risiko for død. Analyser af 17 placebo-kontrollerede forsøg (modal varighed på 10 uger), hovedsageligt hos patienter, der tager atypiske antipsykotiske lægemidler, afslørede en risiko for død hos lægemiddelbehandlede patienter på mellem 1,6 og 1.7 gange risikoen for død hos placebobehandlede patienter.I løbet af et typisk 10-ugers kontrolleret forsøg var dødsfrekvensen ilægemiddelbehandlede patienter omkring 4,5% sammenlignet med en sats på omkring 2,6% i placebo-gruppen.

selvom dødsårsagerne var forskellige, syntes de fleste afdødene at være enten kardiovaskulære (f.eks. hjertesvigt, pludselig død)eller infektiøse (f. eks. lungebetændelse) i naturen. REKSULTI er ikke godkendt tilbehandling af patienter med demensrelateret psykose .

selvmordstanker og-adfærd hos børn, unge og unge voksne

I samlede analyser af placebokontrollerede forsøg medantidepressive lægemidler (SSRI ‘ er og andre antidepressive klasser), der omfattede omkring 77.000 voksne patienter og over 4.400 pædiatriske patienter, var forekomsten af selvmordstanker og-adfærd hos patienter i alderen 24 år og yngre større hos antidepressive behandlede patienter end hos placebobehandlede patienter.Drug-placebo forskelle i antallet af tilfælde af selvmordstanker ogadfærd pr 1000 patienter behandlet

ingen selvmord forekom i nogen af de pædiatriske undersøgelser.Der var selvmord i voksenundersøgelserne, men antallet var ikke tilstrækkeligt til at nå frem til nogen konklusion om antidepressiv lægemiddelvirkning på selvmord.

tabel 3: Risikoforskelle i antallet af patientermed selvmordstanker eller adfærd i de samlede placebokontrollerede forsøg medantidepressiva hos pædiatriske og voksne patienter

aldersgruppe (år)	lægemiddel – placebo forskel i antal patienter med selvmordstanker eller adfærd pr. 1000 patienter behandlet
stigninger sammenlignet med placebo
< 18	14 yderligere patienter
18-24	5 yderligere patienter
fald sammenlignet med Placebo
25-64	1 færre patienter
ret 65	6 færre patienter

det er ukendt, om risikoen for selvmordstanker ogadfærd hos børn, unge og unge voksne strækker sig til længereanvendelse, dvs.ud over fire måneder. Der er dog betydelig evidens fra placebo-kontrollerede vedligeholdelsesundersøgelser hos voksne med MDD, at antidepressivapræparater forsinker recidiv af depression.

Overvåg alle antidepressive behandlede patienter for kliniskforværring og fremkomst af selvmordstanker og adfærd, især underDe første par måneder af lægemiddelterapi og til tider med dosisændringer. Rådgiv familiemedlemmer eller plejepersonale til patienter til at overvåge for ændringer i adfærd og for at advare sundhedsudbyderen. Overvej at ændre det terapeutiske regime, herunder muligvis seponering af RECSULTI, hos patienter, hvis depression er vedvarende værre, eller som oplever fremvoksende selvmordstanker eller-adfærd.

cerebrovaskulære bivirkninger inklusive apopleksi hos ældre patienter med demensrelateret psykose

i placebokontrollerede forsøg med ældre forsøgspersoner med demens, patienter randomiseret til risperidon, aripiprasol og olanapin havde en højere forekomst af apopleksi og forbigående iskæmisk anfald, inklusive fatalstroke. REKSULTI er ikke godkendt til behandling af patienter meddementi-relateret psykose .

malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

et potentielt fatalt symptomkompleks, der undertiden omtales som malignt neuroleptikasyndrom (NMS), er rapporteret i forbindelse med administration af antipsykotiske lægemidler. Kliniske manifestationer af NMS erhyperpyreksi, muskelstivhed, ændret mental status og tegn på autonomistabilitet. Yderligere tegn kan omfatte forhøjet kreatininphosphokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akut nyresvigt.

Hvis der er mistanke om NMS, skal REEKSULTI straks seponeres, og der skal gives intensiv symptomatisk behandling og monitorering.

tardiv dyskinesi

tardiv dyskinesi, et syndrom bestående af potentielleirreversible, ufrivillige, dyskinetiske bevægelser, kan udvikle sig hos patienterbehandlet med antipsykotiske lægemidler. Risikoen ser ud til at være størst blandt ældre,især ældre kvinder, men det er ikke muligt at forudsige, hvilke patienter der sandsynligvis vil udvikle syndromet. Hvorvidt antipsykotiske lægemidler adskiller sig i deres potentialeat forårsage tardiv dyskinesi er ukendt.

risikoen for tardiv dyskinesi og sandsynligheden for, at det vil blive irreversibel stigning med behandlingsvarigheden og den kumulative dosis. Syndromet kan udvikle sig efter en relativt kort behandlingperiode, selv ved lave doser. Det kan også forekomme efter seponering af behandlingen.

der er ingen kendt behandling for etablerede tilfælde aftardiv dyskinesi, selvom syndromet kan overføre, delvist eller fuldstændigt,hvis antipsykotisk behandling afbrydes. Antipsykotisk behandling i sig selv kan imidlertid undertrykke (eller delvist undertrykke) tegn og symptomer påsyndrom, muligvis maskering af den underliggende proces. Effekten af symptomatisk suppressionhar på syndromets langsigtede forløb er ukendt.

i betragtning af disse overvejelser bør REKSULTI ordineres på en måde, der mest sandsynligt reducerer risikoen for tardiv dyskinesi. Kroniskantipsykotisk behandling bør generelt forbeholdes patienter: (1) hvemlider af en kronisk sygdom, der vides at reagere på antipsykotiske lægemidler;og (2) For hvem alternative, effektive, men potentielt mindre skadelige behandlinger ikke er tilgængelige eller passende. Hos patienter, der har behov for kronisk behandling, skal du bruge den laveste dosis og den korteste behandlingsvarighed, der er nødvendig for at give et tilfredsstillende klinisk respons. Regelmæssigt revurdere behovet for fortsatbehandling.hvis der forekommer tegn og symptomer på tardiv dyskinesi hos apatient på REKSULTI, bør seponering af lægemidlet overvejes. Nogle patienter kan dog kræve behandling med REEKSULTI på trods af tilstedeværelsen afsyndrom.

metaboliske ændringer

atypiske antipsykotiske lægemidler, herunder REKSULTI, harforårsaget metaboliske ændringer, herunder hyperglykæmi, diabetes mellitus,dyslipidæmi og vægtøgning. Selvom alle lægemidler i klassen todate har vist sig at producere nogle metaboliske ændringer, har hvert lægemiddel sin egenspecifikke risikoprofil.

hyperglykæmi og Diabetes Mellitus

hyperglykæmi, i nogle tilfælde ekstrem og forbundet medketoacidose eller hyperosmolær koma eller død, er rapporteret hos patienterbehandlet med atypiske antipsykotika. Der har været rapporter om hyperglykæmihos patienter, der er behandlet med REKSULTI . Vurder fastingplasma glucose før eller kort efter initiering af antipsykotisk medicin, ogovervåge periodisk under langvarig behandling.

major depressiv lidelse

i de 6-ugers, placebokontrollerede, fastdosiskeprøver hos patienter med MDD, andelene af patienter med skift i fastingglucose fra normal (<100 mg/dL) til høj (kur 126 mg/dL) og borderline (kur 100og <126 mg/dL) til høj var ens hos patienter, der blev behandlet med reksulti andplacebo.

i de langvarige, åbne depressionsstudier oplevede 5% af patienterne med normal fastende glucose ved baseline et skift til høj, mens de tog RECSULTI + antidepressiv (ADT); 25% af forsøgspersoner med borderline fastingglucose oplevede skift til høj. Kombineret oplevede 9% af forsøgspersonerne med normal ellergrænselinje fastende glukose skift til høj fastende glukose under de langsigtede depressionsstudier.i de 6-ugers, placebokontrollerede, faste doser kliniske forsøg hos patienter med schisofreni, andelene af patienter med skift i fastende glucose fra normal (<100 mg/dL) til høj (kur 126 mg/dL) ellerborderline (kur 100 og <126 mg/dl) til høj var ens hos patienter behandlet med recsulti og placebo.

i de langvarige, åbne schisofreni-studier oplevede 8% af patienterne med normal fastende glukose ved baseline et skift fra normal til høj, mens de tog REKSULTI, 17% af forsøgspersonerne med borderline fasting glucoseerfarne skift fra borderline til high. Kombineret oplevede 10% af forsøgspersonerne mednormal eller borderline fastende glukose skift til høj fastende glucoseunder de langsigtede schisofreniundersøgelser.

dyslipidæmi

atypiske antipsykotika forårsager negative ændringer ilipider. Før eller kort tid efter initiering af antipsykotisk medicin skal der opnås en fast lipidprofil ved baseline og monitoreres periodisk under behandlingen.

major depressiv lidelse

i de 6-ugers, placebokontrollerede, faste doser kliniske forsøg hos patienter med MDD var ændringer i fastende total cholesterol, LDLcholesterol og HDL-kolesterol ens hos patienter, der blev behandlet med REKSULTI og placebo. Tabel 4 viser andelen af patienter med ændringer i fastningtriglycerider.

Tabel 4: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	3 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/257)*	5% (7/145)*	13% (15/115)*	9% (13/150)*
Normal/Borderline til meget høj (< 200 mg/dl til 500 mg/dl)	0% (0/309)*	0% (0/177)*	0,7% (1/143)*	0% (0/179)*
* betegner n/n hvor n=det samlede antal forsøgspersoner, der havde en måling ved baseline og mindst et resultat efter baseline. n=antallet af emner med skift.

i de langvarige, åbne depressionsstudier blev skift i baseline fastende kolesterol fra normal til høj rapporteret i 9% (totalkolesterol), 3% (LDL-kolesterol) og skift i baseline fra normal til lavblev rapporteret hos 14% (HDL-kolesterol) af patienter, der tog reksulti. Af patientermed normale triglycerider ved baseline oplevede 17% skift til høj, og 0,2% oplevede skift til meget høj. Kombineret, 0.6% af forsøgspersonerne med normale triglycerider med fasten på grænsen oplevede skift til meget høje fastingtriglycerider under de langvarige depressionsstudier.i de 6-ugers, placebokontrollerede, faste kliniske forsøg hos patienter med skisofreni var ændringer i fastende total cholesterol, LDL-cholesterol og HDL – cholesterol ens hos patienter,der blev behandlet med REKSULTI-ogplacebo. Tabel 5 viser andelen af patienter medændringer i fastende triglycerider.

tabel 5: Change in Fasting Triglycerides in the6-Week, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

Proportion of Patients with Shifts Baseline to Post-Baseline
	Placebo	1 mg/day	2 mg/day	4 mg/day
Triglycerides Normal to High (<150 mg/dL to ≥200 and <500 mg/dL)	6% (15/253)*	10% (7/72)*	8% (19/232)*	10% (22/226)*
Normal/Borderline til meget høj (< 200 mg 500 mg/dl)	0% (0/303)*	0% (0/94)*	0% (0/283)*	0,4% (1/283)*
* betegner n/n hvor n=det samlede antal forsøgspersoner, der havde en måling ved baseline og mindst et resultat efter baseline. n=antallet af emner med skift.

Af patienter med normale triglycerider ved baseline oplevede 13% skift til høje, OG0, 4% oplevede skift til meget høje triglycerider. Kombineret, 0.6% af forsøgspersonerne med normale eller grænseoverskridende fastende triglycerider oplevede skift til meget højfastende triglycerider under de langvarige schisofreni-undersøgelser.

vægtøgning

vægtøgning er observeret hos patienter behandlet medatypiske antipsykotika, herunder REKSULTI. Overvåg vægten ved baseline oghyppigt derefter.

major depressiv lidelse

Tabel 6 viser data om vægtøgning ved sidste besøg og procentdel af voksne patienter med stigning i legemsvægt på 7% ved endpointfra de 6-ugers, placebokontrollerede, fastdosisstudier hos patienter med MDD.

Table 6: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose MDD Trials

	Placebo n=407	1 mg/day n=225	2 mg/day n=187	3 mg/day n=228
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.3	+1.3	+1.6	+1.6
andel af patienter med en stigning på 7% i legemsvægt (kg) ved ethvert besøg (*n/n)
	2% (8/407)*	5% (11/225)*	5% (9/187)*	2% (5/228)*
* n=det samlede antal forsøgspersoner, der havde en måling atbaseline og mindst et resultat efter baseline. n=antallet af emner med et skift på 7%.

i de langvarige, åbne depressionsstudier blev 4% afpatienter afbrudt på grund af vægtforøgelse. I vægt på 2,9 kg ved uge 26 og 3,1 kg ved uge 52 blev der forbundet med gennemsnitlig ændring fra baseline. I langvarige, åbne depressionsstudier viste 30% af patienterne en stigning i kropsvægt på 7% i kropsvægt og 4% påviste et fald i kropsvægt på 7% i kropsvægt.Tabel 7 viser vægtforøgelsesdata ved sidste besøg og procentdel af voksne patienter med stigning i legemsvægt på 7% ved endpointfra de 6-ugers, placebokontrollerede, fastdosisstudier med patienter med schisofreni.

Tabel 7: Increases in Body Weight in the 6-Week,Placebo-Controlled, Fixed-Dose Schizophrenia Trials

	Placebo n=362	1 mg/day n=120	2 mg/day n=362	4 mg/day n=362
Mean Change from Baseline (kg) at Last Visit
All Patients	+0.2	+1.0	+1.2	+1.2
andel af patienter med en stigning på 7% i legemsvægt (kg) ved ethvert besøg (*n/n)
		4% (15/362)*	10% (12/120)*	11% (38/362)*	10% (37/362)*
* angiver n/n, hvor n=det samlede antal forsøgspersoner, somhavde en måling ved baseline og mindst et resultat efter baseline. n=antallet af emner med et skift på 7%.

i de langsigtede, åbne schisofreniundersøgelser, 0.6%af patienterne ophørte på grund af vægtøgning. En væsentlig ændring fra baseline i vægt på 1,3 kg ved uge 26 og 2,0 kg ved uge 52.In 20% af patienterne viste en stigning i legemsvægt på 7% af patienterne, og 10% viste et fald i legemsvægt på 7% af patienterne.

patologisk spil og anden kompulsiv adfærd

post-marketing caserapporter tyder på, at patienter kan opleve intense opfordringer, især til spil, og manglende evne til at kontrollere disse opfordringer, mens de tager REC. Andre tvangsmæssige opfordringer, rapporteret mindrehyppigt, inkluderer: seksuelle opfordringer, shopping, spise eller overstadig spisning og andreimpulsive eller tvangsmæssige adfærd. Fordi patienter muligvis ikke genkender disse adfærd som unormale, er det vigtigt for ordinerende læger at spørge patienter eller deres plejepersonale specifikt om udviklingen af nye eller intense spiltrang,kompulsiv seksuel trang, kompulsiv shopping, binge eller kompulsiv spisning, ellerandre opfordringer, mens de behandles med REKSULTI. I nogle tilfælde, men ikke alle,blev opfordringer rapporteret at være stoppet, når dosis blev reduceret, eller medicinen blev afbrudt. Kompulsiv adfærd kan resultere i skade på patienten ogandre, hvis de ikke genkendes. Overvej dosisreduktion eller stop af medicinen hvispatienten udvikler sådanne opfordringer.

leukopeni, neutropeni og agranulocytose

leukopeni og neutropeni er rapporteret under behandling med antipsykotika. Agranulocytose (inklusive fatale tilfælde) er rapporteret med andre stoffer i denne klasse.

mulige risikofaktorer for leukopeni og neutropeniindeholder allerede eksisterende lavt antal hvide blodlegemer (leukocyttal) eller absolut neutrofiltal (ANC) og historie med lægemiddelinduceret leukopeni eller neutropeni. Hos patienter med et allerede eksisterende lavt leukocyttal eller ANC eller en historie med lægemiddelinduceret leukopeni ellerneutropeni, udfør en komplet blodtælling (CBC) ofte i løbet af de første par måneder af behandlingen. I sådanne patienter overveje seponering af REKSULTI påDet første tegn på et klinisk signifikant fald i leukocyttal i fravær afandre årsagsfaktorer.

Overvåg patienter med klinisk signifikant neutropenitil feber eller andre symptomer eller tegn på infektion, og behandl straks, hvis sådanne symptomer eller tegn opstår. Seponer REKSULTI hos patienter med absoluteneutrofiltal < 1000/mm3, og følg deres leukocyttal indtil bedring.

ortostatisk Hypotension og synkope

atypiske antipsykotika forårsager ortostatisk hypotension ogsynkope. Generelt er risikoen størst under initial dosistitrering og når dosis øges. I de kortfristede, placebokontrollerede kliniske studier med reksulti+ADT hos patienter med MDD inkluderede incidensen af orthostatichypotension-relaterede bivirkninger hos REKSULTI+ADT-behandlede patienter sammenlignet med placebo+ADT-patienter: svimmelhed (2% vs. 2%) og orthostatichypotension (0,1% vs. 0%). På kort sigt, placebokontrollerede kliniske studier af ortostatisk hypotension hos patienter, der blev behandlet med REKSOFRENI, sammenlignede incidensen af ortostatikhypotensionsrelaterede bivirkninger hos patienter, der blev behandlet med REKSULTI, toplacebo-patienter: svimmelhed (2% versus 2%), ortostatisk hypotension(0,4% versus 0.2%) og synkope (0,1% versus 0%).

ortostatiske vitale tegn skal overvåges hos patienterder er sårbare over for hypotension (f.eks. ældre patienter, patienter meddehydrering, hypovolæmi, samtidig behandling med antihypertensivmedicin), patienter med kendt hjerte-kar-sygdom (historie med myocardialinfarkt, iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt eller ledningsabnormiteter) og patienter med cerebrovaskulær sygdom. Patienter med en nylig historie med myokardieinfarkt eller ustabil hjerte-kar-sygdom. Sådanne patienter blev udelukket fra præ-marketing clinicaltrials.

fald

antipsykotika, herunder REKSULTI, kan forårsage døsighed,postural hypotension, motorisk og sensorisk ustabilitet, hvilket kan føre til faldog følgelig brud eller andre skader. For patienter med sygdomme,tilstande eller medicin, der kan forværre disse virkninger, Fuldfør faldrisikovurderinger ved initiering af antipsykotisk behandling og gentagne gange for patienterpå langvarig antipsykotisk behandling.

krampeanfald

ligesom andre antipsykotiske lægemidler kan REKSULTI forårsageanfald. Denne risiko er størst hos patienter med tidligere anfald eller medbetingelser, der sænker anfaldstærsklen. Betingelser, der sænker anfaldetærsklen kan være mere udbredt hos ældre patienter.

dysregulering af kropstemperatur

atypiske antipsykotika kan forstyrre kroppens evne til at reducere kernekropstemperaturen. Anstrengende motion,udsættelse for ekstrem varme, dehydrering, og antikolinerg medicin kan bidrage til en forhøjelse incore kropstemperatur; brug recidiv med forsigtighed hos patienter, der kan oplevedisse betingelser.

dysfagi

esophageal dysmotilitet og aspiration har været forbundet med antipsykotisk stofbrug. Antipsykotiske lægemidler, herunder REKSULTI, bør anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for aspiration.

potentiale for kognitiv og motorisk svækkelse

REKSULTI har, ligesom andre antipsykotika, potentialet til at mindske dømmekraft, tænkning eller motoriske færdigheder. I 6 uger blev placebokontrollerede kliniske forsøg hos patienter med MDD rapporteret somnolens (inklusive sedation og hypersomni)hos 4% for patienter behandlet med REKSULTI+ADT sammenlignet med 1% af patienterne med placebo+ADT.

i 6-ugers placebokontrollerede kliniske forsøg med patienter med skisofreni blev søvnighed (inklusive sedation og hypersomni) rapporteret hos 5% af de patienter, der blev behandlet med REEKSULTI, sammenlignet med 3% af de placebobehandlede patienter.

patienter bør advares om drift af farlige maskiner, herunder motorkøretøjer, indtil de med rimelighed er sikre på, at geneksultibehandling ikke påvirker dem negativt.

Patientrådgivningsinformation

rådgive patienten eller plejeren om at læse FDA-godkendtpatientmærkning (medicinvejledning).

selvmordstanker og-adfærd

rådgive patienter og plejepersonale om at se efter forekomsten af selvmord, især tidligt under behandlingen, og når doseringen justeres op eller ned og instruere dem om at rapportere sådanne symptomer til sundhedsplejeudbyderen .

Dosering og Administration

rådgive patienter, der kan tages med eller udenmad. Rådgive patienter om vigtigheden af at følge doseringsoptrapningsinstruktioner .

malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

rådgiver patienter om et potentielt fatalt adversereaction-malignt neuroleptikasyndrom (NMS), der er rapporteret i tilknytning til administration af antipsykotiske lægemidler. Rådgive patienter til at kontakte en sundhedsudbyder eller rapportere til akutrummet, hvis de oplever tegn eller symptomer på NMS .

tardiv dyskinesi

Rådfør patienterne om tegn og symptomer på tardivedyskinesi og kontakt Deres læge, hvis disse unormale bevægelser opstår .

metaboliske ændringer

uddanne patienter om risikoen for metaboliske ændringer, hvordanat genkende symptomer på hyperglykæmi og diabetes mellitus og behovet forspecifik overvågning, herunder blodglukose, lipider og vægt .

patologisk spil og anden tvangsmæssig adfærd

rådgive patienter og deres plejere om muligheden for, at de kan opleve tvangsmæssige trang til at shoppe,intense trang til at gamble, tvangsmæssige seksuelle trang, binge-spisning og / eller andre tvangsmæssige trang og manglende evne til at kontrollere disse trang, mens de tager REKSULTI. I nogle tilfælde, men ikke alle, blev trangen rapporteret at være stoppet, når dosis blev reduceret eller stoppet.

leukopeni, neutropeni og agranulocytose

rådgive patienter med et allerede eksisterende lavt leukocyttal eller en historie om lægemiddelinduceret leukopeni / neutropeni, at de skal have deres CBC-overvågning, mens de tager REKSULTI .

ortostatisk Hypotension og synkope

Uddann patienter om risikoen for ortostatikhypotension og synkope, især tidligt i behandlingen, og også i tider med genoptagelsebehandling eller stigninger i dosering .

varmeeksponering og dehydrering

rådgive patienter om passende pleje for at undgå overophedning og dehydrering .

interferens med kognitiv og motorisk ydeevne

forsigtig patienter med at udføre aktiviteter, der kræver mental opmærksomhed, såsom betjening af farlige maskiner eller betjening af et motorkøretøj, indtil de med rimelighed er sikre på, at REKSULTIBEHANDLING ikke påvirker deres evne til at deltage i sådanne aktiviteter .

samtidig medicin

rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbydere om eventuelle ændringer i deres nuværende recept eller receptfri medicinfordi der er potentiale for klinisk signifikante interaktioner .

graviditet

rådgive patienter om, at tredje trimester kan forårsage ekstrapyramidale og / eller abstinenssymptomer hos nyfødte og underrette deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet. Rådgive patienterat der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder udsat for REEKSULTI under graviditet .

Nonklinisk Toksikologi

carcinogenese, mutagenese, nedsat fertilitet

carcinogenese

der blev udført Livstidscarcinogenicitetsstudier på ICRmice-og SD-rotter. 0,75, 2 og 5 mg/kg/dag (0,9 til 6,1 gange oralMRHD på 4 mg/dag baseret på mg/m2 kropsoverfladeareal) og til han-og hunrotter på henholdsvis 1, 3 og 10 mg/kg og 3, 10 og 30 mg/kg/dag (2,4 til 24 og 7,3 til 73 gange den orale MRHD, mænd og kvinder). Hos hunmus blev forekomsten af brystkirteladenocarcinom øget ved alle doser ogforekomsten af adenoskavt karcinom blev øget ved 2,4 og 6,1 gange theMRHD. Der blev ikke observeret nogen stigning i forekomsten af tumorer hos hanmus. I therat-studiet var det ikke karcinogent hos begge køn ved doser op til 73 gange MRHD.

Proliferative og / eller neoplastiske ændringer i mammaryog hypofyse af gnavere er blevet observeret efter kronisk administration af antipsykotiske lægemidler og anses for at være prolactinmediated. Potentialet for at øge niveauet af serumprolactin hos både mus og rotter. Relevansen for human risiko for fund af prolactinmedierede endokrine tumorer hos gnavere er ukendt.

mutagenese

Var ikke mutagent, når det blev testet i invitro bacterial reverse mutation assay (Ames test). In vivo micronucleus assay hos rotter og var ikke genotoksisk i In vivo/in vitro unscheduled DNA synteseanalyse hos rotter. Invitro med pattedyrceller var klastogent, men kun i doser, der medførte cytotoksicitet. Baseret på en vægt af evidens, anses det ikke for at udgøre en genotoksisk risiko for mennesker.

nedsat fertilitet

hunrotter blev behandlet med orale doser på 0,3, 3 eller 30 mg/kg/dag (0,7, 7,3 og 73 gange den orale MRHD på mg / m2-basis) før de blev behandlet med ubehandlede hanner og fortsatte gennem befrugtning og implantation.Uregelmæssigheder i østruscyklussen og nedsat fertilitet blev observeret ved 3 og 30 mg/kg/dag. Forlænget varighed af parring og øget præimplantationstab blev observeret ved 30 mg/kg/dag.

hanrotter blev behandlet med orale doser på 3, 10 eller 100 mg/kg/dag (7,3, 24 og 240 gange den orale MRHD på mg / m2-basis) i 63 dagefør parring med ubehandlede hunner og i løbet af de 14 parringsdage. Der blev ikke observeret forskelle i varigheden af parrings-eller fertilitetsindekser i hannerne ved en hvilken som helst dosis.

anvendelse i specifikke populationer

graviditet

Graviditetseksponeringsregister

der er et graviditetseksponeringsregister, der overvågergraviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for REKSULTI under graviditet. For mereinformation kontakt Det Nationale Graviditetsregister for atypiske antipsykotika på 1-866-961-2388 eller besøg http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Risikooversigt

Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser med REKSULTI hos gravide kvinder for at informere lægemiddelassocierede risici.Nyfødte, hvis mødre udsættes for antipsykotiske lægemidler, somkøn, i tredje trimester af graviditeten er i fare for ekstrapyramidalog/eller abstinenssymptomer. I dyrereproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret teratogenicitet ved oral administration til drægtige rotter ogkaniner under organogenese i doser op til henholdsvis 73 og 146 gange af den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 4 mg/dag på mg/m2-basis. Imidlertid, når gravide rotter blev administreret i perioden med organogenesegennem amning, antallet af perinatale dødsfald hos hvalpe blev øget ved 73 gange MRHD . Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekterog abort for de angivne populationer er ukendt. I den amerikanske befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter ogabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

kliniske overvejelser

føtale/neonatale bivirkninger

ekstrapyramidale og / eller abstinenssymptomer, herunderagitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, åndedrætsbesvær ogfodringsforstyrrelse er rapporteret hos nyfødte, hvis mødre blev udsat forantipsykotiske lægemidler i tredje trimester af graviditeten. Disse symptomerhar varieret i sværhedsgrad. Nogle nyfødte kom sig inden for timer eller dage udenspecifik behandling; andre krævede langvarig indlæggelse. Overvåg nyfødte for ekstrapyramidale og / eller abstinenssymptomer og håndter symptomernepassende.

data

Dyredata

gravide rotter blev behandlet med orale doser på 3, 10 og30 mg/kg/dag (7,3, 24 og 73 gange MRHD på mg / m2-basis). Det var ikke teratogent og forårsagede ikke negative udviklingseffekter ved doser op til 73 gange MRHD.gravide kaniner blev behandlet med orale doser på 10, 30 og 150 mg/kg/dag (49, 146 og 730 gange MRHD) i løbet aforganogeneseperioden. Det var ikke teratogent og forårsagede ikke negative udviklingseffekter ved doser op til 146 gange MRHD. Resultater af nedsat kropsvægt, forsinket ossifikation og øget forekomst af viscerale og skeletale variationer blev observeret hos fostre ved 730 gange theMRHD, en dosis, der inducerede maternel toksicitet.

i en undersøgelse, hvor gravide rotter blev administreret oraldoser på 3, 10 og 30 mg/kg/dag (7.3, 24 og 73 gange MRHD) i perioden med organogenese og gennem amning blev antallet af levende fødte unger faldet, og tidlige postnatale dødsfald steg ved en dosis 73 gange MRHD.Nedsat sygepleje af dæmninger og lav fødselsvægt og nedsat kropsvægtforøgelsehos hvalpe blev observeret 73 gange, men ikke 24 gange, MRHD.

amning

Risikooversigt

Der er ikke udført Laktationsstudier med henblik på at vurdere, om der er tale om brystmælk, virkningen af brystmælk på det ammede spædbarn eller virkningen af brystmælk på mælkeproduktionen.Er til stede i rottemælk. Udvikling og sundhedsmæssige fordele vedamning bør overvejes sammen med moderens kliniske behov for genvækst og eventuelle potentielle bivirkninger på det ammede barn fra genvækst eller fra den underliggende maternelle tilstand.

pædiatrisk brug

sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikkebevist. Antidepressiva øgede risikoen for selvmordstanker ogadfærd hos pædiatriske patienter .

geriatrisk anvendelse

kliniske studier af effekten af RECSULTI inkluderede ikke patienter i alderen 65 år eller derover for at afgøre, om de respondererforskelligt fra yngre patienter. Generelt dosisvalg for en ældrepatient bør være forsigtig, normalt startende i den lave ende af doseringsområdet, hvilket afspejler den større hyppighed af nedsat lever -, nyre-oghjertefunktion, samtidige sygdomme og anden lægemiddelbehandling.

baseret på resultaterne af et sikkerheds -, tolerabilitets-og farmakokinetisk forsøg var farmakokinetikken af oral administration en gang dagligt (op til 3 mg / dag i 14 dage) som en supplerende behandling ibehandling af ældre forsøgspersoner (70 til 85 år, N=11) med MDD sammenlignelig med dem, der blev observeret hos voksne forsøgspersoner med MDD.

antipsykotiske lægemidler øger risikoen for død hos ældrepatienter med demensrelateret psykose. REKSULTI er ikke godkendt tilbehandling af patienter med demensrelateret psykose .

CYP2D6 dårlige metabolisatorer

dosisjustering anbefales i kendte CYP2D6 poormetabolisatorer, fordi disse patienter har højere koncentrationer af CYP2D6 end normale metabolisatorer af CYP2D6. 8% af kaukasiere og 3-8% af sorte/afroamerikanere kan ikke metabolisere CYP2D6-substrater og klassificeres som dårlige metabolisatorer (PM) .

nedsat leverfunktion

reducer den maksimale anbefalede dosis hos patienter medmoderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 7). Patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score kursist 7)havde generelt højere eksponering for Child-Pugh end patienter med normalhepatisk funktion . Større eksponering kan øge risikoen for gentagne bivirkninger .

nedsat nyrefunktion

reducer den maksimale anbefalede dosis hos patienter medmoderat, svær eller nedsat nyrefunktion i slutstadiet (CLcr<60 mL / minut).Patienter med nedsat nyrefunktion (CLcr<60 mL/minut) havde højereeksponering end patienter med normal nyrefunktion . Større eksponering kan øge risikoen for bivirkninger, der er forbundet med bivirkninger .

Andre specifikke populationer

dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af en patients køn, race eller rygestatus .