brystkræft tegner sig for 30% (252.710) af de nye kræfttilfælde og 14% (40.610) af kræftdødsfald hos kvinder i undersøgelsen USA, ifølge statistikker fra 2017 . Bortset fra i tilfælde af visceral krise inkluderer plejestandarden i avanceret hormonreceptorpositiv (HR+) brystkræft endokrin terapi (et) alene eller i kombination med en målrettet terapi . Imidlertid udvikler mange patienter med nydiagnosticeret avanceret brystkræft inden for et år efter behandling med aromatasehæmmere med et enkelt middel , og flertallet udvikler til sidst endokrin resistens . Derfor er det kritisk at identificere optimale førstelinjebehandlingsmuligheder, der forsinker sygdomsprogression hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk kræft .

tilgængelige førstelinjemuligheder

klassificeringen af forsøg som “første linje” er ofte uklar, da både patienter med tidligere eksponering for (neo)adjuvans ET og patienter, der er naive over for et, betragtes som modtager førstelinjebehandling for avanceret brystkræft . Faktorer som forskelle i tumorbiologi, behandlingsmetoder og initiering og varighed af tidligere behandling (hvis nogen) er imidlertid væsentlige overvejelser, der informerer behandlingsbeslutninger . For at forsinke endokrin resistens er der udviklet flere terapier rettet mod cyclin D1/cyclinafhængig kinase (CDK), herunder pattedyrsmål for rapamycin (mTOR)-hæmmere, phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) – hæmmere/proteinkinase B (AKT) – hæmmere og CDK-hæmmere . Målretning af CDK4 / 6-vejen gennem behandling med CDK4/6-hæmmere i kombination med PFS har ført til signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med den, der opnås med single-agent et i første linje HR+ brystkræft .

i øjeblikket er tre CDK4/6-hæmmere, palbociclib, ribociclib og abemaciclib godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til brug som førstelinjekombinationsterapi med en aromatasehæmmer til behandling af HR+/human epidermal vækstfaktorreceptor 2-negativ (HER2−) avanceret eller metastatisk brystkræft. Disse CDK4 / 6-hæmmere har vist sig at forbedre median PFS signifikant sammenlignet med endokrin monoterapi og/eller placebo i randomiserede forsøg . Ribociclib er et oralt biotilgængeligt lille molekyle, der selektivt hæmmer CDK4/6 og derved hæmmer phosphoryleringen af retinoblastomprotein, hvilket forhindrer cellecyklusprogression og stopper cellecyklussen i G1-fasen . I 2017 blev ribociclib godkendt af den amerikanske FDA på grundlag af resultater fra fase 3 MONALEESA-2-forsøget med 668 patienter med avanceret brystkræft (ClinicalTrials.gov nct01958021), hvor behandling med ribociclib + letrosol opfyldte PFS-endepunktet (risikoforhold (HR) = 0,56; 95% konfidensinterval (CI) 0,43–0,72) . Den oprindelige amerikanske FDA-godkendelse af palbociclib var baseret på resultater fra fase 2 PALOMA-1-forsøget (NCT00721409), hvor behandling med palbociclib + letrosol fordoblede PFS sammenlignet med enkeltstof letrosol (20,2 vs 10,2 måneder, HR = 0,488, 95% CI 0,319–0,748, P = 0,0004) . I det randomiserede (2:1-forhold) fase 3 PALOMA–2–studie (NCT01740427) var PFS hos patienter behandlet med palbociclib + letrosol 24,8 måneder (95% CI 22,1 til ikke estimerbar) sammenlignet med 14,5 måneder (95% CI 12,9-17,1) i placebo + letrosol-gruppen (HR = 0,58; 95% CI 0,46-0,72; P < 0.001), og den kliniske fordelrate (CBR) var henholdsvis 84,9% mod 70,3% i de to grupper . Førstelinjegodkendelse af abemaciclib + aromatasehæmmer var baseret på det randomiserede fase 3 MONARCH 3–forsøg (NCT02246621), hvor abemaciclib + aromatasehæmmer signifikant forlængede PFS vs placebo + aromatasehæmmer (median PFS: ikke nået vs 14,7 måneder; HR = 0,54; 95% CI 0,41-0,72; P = 0,000021) . CBR var 78,0% i abemaciclib-gruppen mod 71,5% i placebogruppen. En anden tilgængelig førstelinjebehandlingsmulighed for HR+ avanceret brystkræft inkluderer fulddosis fulvestrant, en selektiv østrogenreceptornedbryder . I det randomiserede, dobbeltblinde fase 3 FALCON-forsøg hos patienter med HR+ brystkræft blev PFS signifikant forlænget med fulvestrant 500 mg-behandling i første linje (n = 230) sammenlignet med fulvestrant (n = 232) (HR = 0,797; 95% CI 0,637–0,999; P = 0,0486) med en median PFS på henholdsvis 16,6 måneder versus 13,8 måneder .

samlede resultater fra MONALEESA-2

MONALEESA-2 var et internationalt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 3-forsøg, der tidligere er beskrevet detaljeret . MONALEESA – 2-forsøget blev udført i overensstemmelse med retningslinjerne for god klinisk praksis og bestemmelserne i Helsinki-erklæringen. I alt 668 patienter, fra hvem der var opnået skriftligt informeret samtykke, blev tilfældigt tildelt 1:1 til oralt at modtage enten ribociclib + letrosol eller placebo + letrosol og blev stratificeret ved sygdomssted (tilstedeværelse eller fravær af lever-og/eller lungemetastaser) . Postmenopausale kvinder med lokalt fremskreden eller metastatisk HR+ / HER2-brystkræft med larp 1 målbar læsion (Responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1) eller larp 1 overvejende lytisk knoglelæsion og en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på larp 1 blev inkluderet . Patienter med tidligere systemisk behandling for fremskreden brystkræft (inklusive ET eller kemoterapi), inflammatorisk brystkræft eller aktiv hjertesygdom eller tidligere hjertedysfunktion (korrigeret KVT-interval med Fridericias formel (Kvtcf) > 450 ms) blev ekskluderet . Ved den indledende interimsanalyse (dataskæringsdato, 29.januar 2016) opfyldte forsøget det primære endepunkt for PFS. Patienter i ribociclib-behandlingsgruppen havde en 44% lavere relativ risiko for progression (P = 3,29 g 10-6) i forhold til dem i placebogruppen. I ribociclib-behandlingsgruppen forblev 195 patienter (58%) i behandling mod 154 patienter (46%) i placebogruppen. Median PFS forekom efter 14,7 måneder i placebogruppen, men blev ikke nået i ribociclib-gruppen på grund af fortsat behandling. CBRs var henholdsvis 79,6% i ribociclib-gruppen og 72,8% i placebogruppen i intention-to-treat-populationen og 80,1% og 71,8% hos patienter med målbar sygdom (P = 0,02 for begge populationer). De mest almindelige bivirkninger (AEs), der forekom hos 20% af undersøgelsespopulationen, var neutropeni, kvalme, infektioner, træthed, diarre, alopeci, leukopeni, opkastning, artralgi, forstoppelse, hovedpine og hedeture. De mest almindelige grad 3/4 AEs (> 3%) var neutropeni, leukopeni, unormale leverfunktionstest, infektioner og opkastning. Hos 50,6% af de patienter, der fik ribociclib sammenholdt med 4, forekom bivirkninger, der medførte dosisreduktion af ribociclib.2% hos patienter, der fik placebo, og permanent seponering af ribociclib + letrosol på grund af AEs forekom hos 7,5% af patienterne. Det AE, der hyppigst førte til dosisreduktion, var neutropeni (n = 104/169 patienter med dosisreduktion på grund af AE i ribociclib-gruppen versus ingen patienter i placebogruppen). Dødsfald under behandling, uanset årsagssammenhæng, blev rapporteret hos tre patienter (0, 9%) behandlet med ribociclib + letrosol versus en patient (0, 3%) behandlet med placebo + letrosol. Dødsårsager hos patienter, der fik ribociclib + letrosol, var progressiv sygdom, død (ukendt årsag) og pludselig død (i indstillingen af grad 3 hypokalæmi og grad 2 kt forlængelse). Demografien for populationerne inkluderet i undergruppeanalyserne af MONALEESA-2 var velafbalanceret, og median varighed af undersøgelsen i alle undergrupper var 12 måneder. Median PFS-og CBR-resultater favoriserede ribociclib-gruppen på tværs af alle foruddefinerede undergrupper. Sikkerhedsprofilen for ribociclib + var ens for alle undergrupper (tabel 1). Resultater fra en anden samlet overlevelsesinterimanalyse (data cut-off, 2.januar 2017) af MONALEESA-2 viste, at PFS–fordelen blev opretholdt for ribociclib ved 25,3 måneder mod 16,0 måneder for placebogruppen (HR = 0,568; 95% CI 0,457-0,704; P = 9,63 kg 10-8) med en konsistent PFS-fordel på tværs af patientundergrupper (Hortobagyi GN et al. Opdaterede resultater fra MONALEESA-2, Et fase III-forsøg med første linje ribociclib + letrosol i hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avanceret brystkræft. Plakat præsenteret på American Society of Clinical Oncology årsmøde, Chicago, IL, USA; 2. -6. Juni 2017) (Fig. 1). Denne gennemgang vil dog diskutere resultater fra den midlertidige PFS-data cut-off (29.januar 2016), medmindre andet er angivet.

MONALEESA-2 undergruppeanalyse af lokalt vurderede PFS. Data cut-off, 2. januar 2017 (Hortobagyi GN et al. Opdaterede resultater fra MONALEESA-2, Et fase III-forsøg med første linje ribociclib + letrosol i hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avanceret brystkræft. Plakat præsenteret på American Society of Clinical Oncology årsmøde, Chicago, IL, USA; 2-6 Juni 2017). CI-konfidensinterval, ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group performance status, er østrogenreceptor, et endokrin terapi, EKSEMESTAN, HR-hormonreceptor, nsai nonsteroidal aromatasehæmmer, PFS progressionsfri overlevelse, PGR-progesteronreceptor, tam tamoksifen

ældre patienter

Det anslås, at mere end 40% af patienter med brystkræft er i alderen op til 65 år . Sammenlignet med yngre kvinder har brystkræft hos ældre kvinder (65 år) været forbundet med et mindre aggressivt sygdomsforløb, højere forekomst af comorbiditeter, højere undgåelse af kirurgi og lavere prøvetilmelding på grund af eksklusionskriterier eller behandlingstoksicitet . Disse faktorer ud over aldersrelateret funktionel kapacitet og livskvalitet påvirker behandlingsbeslutninger.

hos MONALEESA-2.295 patienter (44%) var 65 år gamle, hvoraf 150 patienter blev randomiseret til at modtage ribociclib + letrosol; de resterende patienter fik placebo + letrosol. Hos patienter < 65 år blev 184 randomiseret til ribociclib-gruppen og 186 blev randomiseret til placebogruppen. Samlet set var baseline-karakteristika afbalanceret mellem patienter, der var 65 og < 65 år, bortset fra en højere andel af ECOG-præstationsstatus-score på 1 blandt ældre patienter. Både hos patienter på 65 år (HR = 0,608, 95% CI 0,394–0.937) og hos patienter < 65 år (HR = 0, 523, 95% CI 0, 378–0, 723; Fig. 2a, 1b) . Hos patienter, der var 65 år gamle, var median PFS 18,4 måneder i placebogruppen versus 13,0 måneder hos patienter < 65 år gamle. Median PFS blev ikke nået i undergrupper af patienter i alderen 65 år og < 65 år i ribociclib + letrosol-gruppen. Hos patienter, der var 65 år gamle, var den samlede responsrate (ORR) i ribociclib-gruppen vs placebogruppen 37% mod 31% sammenlignet med 44% mod 25% hos patienter < 65 år.

Kaplan-Meier-kurver, der viser PFS-resultater for a-patienter i alderen< 65 år, B-patienter i alderen 65 år, C-patienter med viscerale metastaser, d-patienter med høj sygdomsbyrde og e-patienter med de novo-sygdom. CI-konfidensinterval, HR-fareforhold, NR ikke nået, PFS-progressionsfri overlevelse

sikkerhedsprofilen for ribociclib + letrosol hos patienter, der er 65 år gamle, svarede til den, der blev observeret hos patienter < 65 år gammel og var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen af den fulde befolkning (tabel 1) . Grad 3/4 Ae ‘ er hos patienter med kronisk sygdom 20% af patienterne i begge arme (ribociclib vs. placebo) var neutropeni (65 år, 60% vs. 0%; < 65 år, 59% vs. 2%) og leukopeni (65 år, 21% vs. 1%; <65 år, 21% vs. 1%); grad 3/4 forhøjelse af leveren blev rapporteret hos 9% vs. 2% af patienterne 65 år og 10% vs. 3% af patienterne < 65 år. Seponering af behandlingen på grund af AEs i ribociclib + – gruppen forekom hos henholdsvis 13% og 12% af patienterne 65 og < 65 år. Dosisafbrydelser på grund af AEs i ribociclib-gruppen forekom hos 71% af patienterne i alderen 65 år og hos 66% af patienterne i alderen < 65 år. Dosisreduktioner på grund af AEs i ribociclib + – gruppen forekom hos henholdsvis 53% og 49% af patienterne 65 og < 65 år. Neutropeni var den mest almindelige AE, der førte til dosisafbrydelser eller reduktioner i begge grupper. Dosisintensiteten af ribociclib var 86% hos patienter, der var 65 år gamle, og 90% hos patienter < 65 år. I ribociclib-gruppen oplevede 1 patient i alderen 65 år en forlænget Kvtcf af grad 3 (> 500 ms). Robuste PFS-data og en lav dosis reduktion og seponering tyder på, at ribociclib + er en effektiv førstelinjebehandling uanset alder.

Visceral sygdom

hos MONALEESA-2 havde 393 patienter (59%) viscerale metastaser (inklusive lever, lunge og / eller andre metastatiske steder) (Burris HA et al. Første linje ribociclib + letrosol hos patienter med HR+/HER2– avanceret brystkræft med viscerale metastaser eller kun knoglesygdom: en undergruppeanalyse af MONALEESA-2-forsøget. Plakat præsenteret på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, USA; 6-10 December 2016). Den primære årsag til seponering af behandlingen i begge patientundergrupper var sygdomsprogression hos 28% mod 47% af patienterne med visceral sygdom (ribociclib vs placebogruppen). Behandling fordel med ribociclib + letrosol blev observeret hos patienter med viscerale metastaser (Burris HA et al. Første linje ribociclib + letrosol hos patienter med HR+/HER2– avanceret brystkræft med viscerale metastaser eller kun knoglesygdom: en undergruppeanalyse af MONALEESA-2-forsøget. Plakat præsenteret på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, USA; 6. -10. December 2016) (Fig. 2c). Median PFS blev ikke nået (95% CI 19,3 til ikke nået) i ribociclib–gruppen og var 13,0 måneder (95% CI 12,6–16,5) i placebogruppen (HR = 0,535; 95% CI 0,385-0,742). Hos patienter med karrus 3-metastaser (høj sygdomsbyrde; Fig. 2D) blev sammenlignelige resultater observeret (Verma s et al. Hos postmenopausale kvinder med HR+/HER2– avanceret brystkræft og en høj sygdomsbyrde. Plakat præsenteret på IMPAKT Breast Cancer Conference, Brussels, Belgien; Maj 4-6 maj 2017). Median PFS var 19,3 måneder (95% CI 17,1 til ikke nået) i ribociclib + letrosolgruppen versus 12,8 måneder (95% CI 9,8–16,5) i placebo + letrosolgruppen (HR = 0,456; 95% CI 0,298–0,700). 12-måneders PFS-rate var 71,5% i ribociclib + – gruppen mod 53,5% i placebo + – gruppen. En analyse af bedste samlede respons (BOR) pr RECIST v1.1 viste, at 45% af patienterne i ribociclib + – gruppen versus 35% i placebo + – gruppen havde en BOR af fuldstændig eller delvis respons.hos patienter med viscerale metastaser udviste en lignende sikkerhedsprofil som den, der blev observeret i den fulde population, uanset sygdomsbyrde (Burris HA et al. Første linje ribociclib + letrosol hos patienter med HR+/HER2– avanceret brystkræft med viscerale metastaser eller kun knoglesygdom: en undergruppeanalyse af MONALEESA-2-forsøget. Plakat præsenteret på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, USA; 6-10 December 2016; Verma s et al. Hos postmenopausale kvinder med HR+/HER2– avanceret brystkræft og en høj sygdomsbyrde. Plakat præsenteret på IMPAKT Breast Cancer Conference, Brussels, Belgien; 4. -6. maj 2017) (tabel 1). Hos patienter med lav sygdomsbyrde var dosisafbrydelser og-reduktioner påkrævet hos henholdsvis 153 (77,7%) og 109 (55,3%) patienter; hos henholdsvis 79 (40,3%) og 12 (6,1%) patienter (Burris HA et al. Første linje ribociclib + letrosol hos patienter med HR+/HER2– avanceret brystkræft med viscerale metastaser eller kun knoglesygdom: en undergruppeanalyse af MONALEESA-2-forsøget. Plakat præsenteret på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, USA; 6-10 December 2016). Behandlingsafbrydelser blev rapporteret hos 83 patienter (42%) i ribociclib-gruppen og 111 patienter (57%) i placebogruppen, hvoraf 8% i ribociclib-gruppen og 2% i placebogruppen var relateret til AEs. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering i ribociclib-gruppen, var forhøjet alanintransaminase (alat; 4,6%), opkastning (4,1%), forhøjet aspartattransaminase (ASAT; 2,5%) og kvalme (1,5%). I undergruppen med høj sygdomsbyrde var AEs årsagen til dosisreduktion af ribociclib hos 50% af patienterne (mod 4% med placebo) og var årsagen til dosisafbrydelser hos henholdsvis 74% og 11% af patienterne i ribociclib-gruppen og placebogruppen (Verma s et al. Hos postmenopausale kvinder med HR+/HER2– avanceret brystkræft og en høj sygdomsbyrde. Plakat præsenteret på IMPAKT Breast Cancer Conference, Brussels, Belgien; Maj 4-6 maj 2017). Almindelige bivirkninger i undergruppen viscerale metastaser er vist i tabel 1. Neutropeni og leukopeni var de mest almindelige Ae ‘ er af grad 3/4 uanset sygdomsbyrde. Denne subanalyse fremhæver, at ribociclib + letrosol kan give betydelig klinisk fordel for patienter med viscerale metastaser.

knoglesygdom

brystkræft kan påvirke patienternes knoglesundhed negativt. Det anslås, at brystkræft metastaseret til knoglen hos cirka 65% til 85% af patienterne under sygdomsforløbet . Knogle repræsenterer også det første sted for metastase for 26% Til 50% af patienterne med metastatisk brystkræft , og cirka 70% af patienterne med avanceret eller metastatisk brystkræft udviser metastatisk knoglesygdom . I MONALEESA-2-undersøgelsen svarede resultaterne fra den eneste knoglesygdomsundersæt (ribociclib-gruppe, n = 69; placebogruppe, n = 78) til dem i den samlede population (Burris HA et al. Første linje ribociclib + letrosol hos patienter med HR+/HER2– avanceret brystkræft med viscerale metastaser eller kun knoglesygdom: en undergruppeanalyse af MONALEESA-2-forsøget. Plakat præsenteret på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, USA; 6-10 December 2016). Antallet af PFS-hændelser var 18 vs. 32 i ribociclib + – gruppen vs. placebo + – gruppen. Median PFS hos patienter med knoglesygdom blev ikke nået vs. 15,3 måneder i henholdsvis ribociclib + letrosolgruppen vs. placebo + letrosolgruppen (HR = 0,690; 95% CI 0,381–1,249). I 10% af patienterne i ribociclib + letrosolgruppen og 4% i placebo + letrosolgruppen blev der observeret et fuldstændigt eller delvist respons.hos patienter med knoglesygdom havde en sikkerhedsprofil, der var i overensstemmelse med den, der blev observeret i den fulde population (Burris HA et al. Første linje ribociclib + letrosol hos patienter med HR+/HER2– avanceret brystkræft med viscerale metastaser eller kun knoglesygdom: en undergruppeanalyse af MONALEESA-2-forsøget. Plakat præsenteret på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, USA; 6. -10. December 2016) (tabel 1). Den hyppigste grad 3/4 AEs i ribociclib + – gruppen (20% af patienterne) var neutropeni og leukopeni. Forhøjet ALAT, forhøjet ASAT, hepatocellulær skade, hepatotoksicitet, ledstivhed, depression og interstitiel lungesygdom. Dosisafbrydelser og-reduktioner var nødvendige hos henholdsvis 54 (78,3%) og 35 (50,7%) patienter og hos 30 (39,0%) og 3 (3,9%) patienter. Resultater fra MONALEESA-2 antyder, at kombinationsbehandling med ribociclib og letrosol kan hjælpe med at reducere sygdomsprogression i knoglen; disse observationer er imidlertid i en lille stikprøvestørrelse og har brug for yderligere bekræftelse i større undergrupper.

de novo disease

patienter klassificeres som de novo advanced breast cancer, hvis de har fremskreden brystkræft, men ikke tidligere er blevet diagnosticeret med et tidligere stadium af brystkræft, og de har heller ikke modtaget tidligere behandling og recidiveret. Fordelen ved behandling med ribociclib + blev opretholdt hos 227 patienter (34%), som havde de novo fremskreden brystkræft i MONALEESA-2-studiet . Behandlingen blev afbrudt hos 30% versus 43% af patienterne med de novo avanceret brystkræft i ribociclib vs placebogrupperne. Hos patienter med de novo fremskreden brystkræft var den mediane relative dosisintensitet for placebo + letrosol 100%; den relative dosisintensitet for ribociclib + letrosol blev opretholdt på 88% på trods af dosisjusteringer.

progressionsfri overlevelse blev forlænget hos patienter med de novo avanceret brystkræft i ribociclib-gruppen versus placebogruppen (HR = 0, 45; 95% CI 0, 27–0, 75) (Fig. 2e). Median PFS blev ikke nået i ribociclib-gruppen vs. 16.4 måneder i placebogruppen. Den 12-måneders PFS-frekvens hos patienter med de novo advanced breast cancer var 82% i ribociclib-gruppen mod 66% i placebogruppen. Hos alle patienter med de novo avanceret brystkræft var ORR (ribociclib vs placebo) 47% mod 34%, og CBR var 83% mod 77%. Blandt patienter med de novo avanceret brystkræft, som havde målbar sygdom ved baseline, var ORR (ribociclib vs placebo) 56% mod 45%, og CBR var 82% mod 77% .hos patienter med de novo advanced breast cancer havde en sikkerhedsprofil svarende til den, der blev observeret i hele populationen (tabel 1) . Den mest almindelige grad 3/4 AEs (20% af patienterne med de novo fremskreden brystkræft, ribociclib vs. placebo) var neutropeni (55% vs. 1%) og leukopeni (21% vs. 0); forhøjet ASAT af grad 3/4 forekom hos 6% af patienterne i ribociclib-gruppen og ingen i placebogruppen. Incidensen af forhøjede alat-hændelser blev ikke rapporteret. Bivirkninger forårsagede dosisreduktion hos henholdsvis 48% og 5% af patienterne og forårsagede dosisafbrydelser hos henholdsvis 66% og 15% af patienterne i ribociclib-og placebobehandlingsgrupperne. Neutropeni var den hyppigste AE, der førte til dosisafbrydelse eller-reduktion (49% af patienterne i ribociclib-gruppen). Data fra MONALEESA-2 antyder, at ribociclib giver væsentlig klinisk fordel i de novo-undergruppen med en sikkerhedsprofil svarende til den samlede population.

tidligere behandling

Det anslås, at cirka 20% Til 40% af patienterne, der har ikke-metastatisk brystkræft ved den første diagnose, til sidst vil komme tilbage og modtage efterfølgende behandling for tilbagevendende sygdom . Effekten af tidligere (neo) adjuverende behandling på responsen på efterfølgende behandling er imidlertid ukendt . Hos MONALEESA-2 havde 220 patienter (66%) i ribociclib + – gruppen og 221 patienter (66%) i placebo + – gruppen tilbagevendende brystkræft. Hos patienter med recidiverende brystkræft (HR = 0,60; 95% CI 0,45–0,81) . I en analyse udført i det opdaterede datasæt (data cut-off, 2.januar 2017) blev PFS-fordelen ved ribociclib-behandling opretholdt uanset behandlingsfri interval (TFI) varighed. Efterfølgende behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avanceret brystkræft, der fik ribociclib + letrosol vs placebo + letrosol i fase III MONALEESA-2-studiet. Plakat præsenteret på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, USA; 5-9 December 2017). 24 måneder (ribociclib, n = 64; placebo, n = 72; HR = 0,455; 95% CI 0,296–0,701) og TFI > 24 måneder (ribociclib, n = 85; placebo, n = 77; HR = 0,455; 95% CI 0, 287–0, 720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.

progressionsfri overlevelse blev også analyseret i henhold til typen af tidligere behandling modtaget i (neo)adjuvansindstillingerne (midlertidig PFS cut-off). I ribociclib-gruppen havde 146 patienter (44%) tidligere (neo)adjuverende kemoterapi, og 175 patienter (52%) havde tidligere (neo)adjuvans et (Conte P et al. Første linje ribociclib + letrosol hos patienter med HR+/HER2– avanceret brystkræft, der modtog tidligere (neo)adjuvansbehandling: en undergruppeanalyse af MONALEESA-2-forsøget. Plakat præsenteret på St. Gallen International Breast Cancer Conference, Vienna, Østrig; 15.-18. Marts 2017). I placebogruppen havde henholdsvis 145 (43%) og 171 (51%) patienter tidligere (neo)adjuverende kemoterapi og (neo) adjuverende ET. Der var 74 patienter (37 i hver behandlingsgruppe), som havde fået en kort varighed (14 dage) for fremskreden brystkræft før indskrivning; 36 af disse patienter havde også modtaget tidligere (neo)adjuvans et (ribociclib gruppe, n = 19; placebo, n = 17). Ribociclib øgede signifikant PFS vs placebo hos patienter, der tidligere havde modtaget (neo)adjuverende kemoterapi (HR = 0, 548; 95% CI 0, 384–0, 780) eller et (HR = 0, 538; 95% CI 0, 384–0.754) og hos patienter uden forudgående (neo)adjuverende kemoterapi (HR = 0,548; 95% CI 0,373–0,806) eller ET (HR = 0,570; 95% CI 0,380–0,854) (Conte P et al. Første linje ribociclib + letrosol hos patienter med HR+/HER2– avanceret brystkræft, der modtog tidligere (neo)adjuvansbehandling: en undergruppeanalyse af MONALEESA-2-forsøget. Plakat præsenteret på St. Gallen International Breast Cancer Conference, Vienna, Østrig; 15. -18. Marts 2017) (Fig. 3a, b). Hos patienter med tidligere (neo)adjuverende kemoterapi eller ET var median PFS (ribociclib vs placebo) 19,3 måneder vs 13.0 måneder for hver af disse undergrupper. For patienter, der ikke havde modtaget tidligere (neo)adjuverende kemoterapi eller ET, blev median PFS ikke nået i ribociclib-gruppen og var 19,2 måneder for placebo-undergrupperne. Tidligere behandling så ikke ud til at påvirke responsen på ribociclib og letrosol baseret på ligheder i timer hos patienter med og uden tidligere eksponering for behandlingsregimen. Hos patienter med tidligere (neo)adjuverende kemoterapi var ORR 38% i ribociclib-gruppen mod 24% i placebogruppen; ORR var henholdsvis 43% og 30% i ribociclib-og placebogruppen hos patienter uden tidligere (neo)adjuverende kemoterapi. Hos patienter med tidligere (neo)adjuvans et var ORR 38% i ribociclib-gruppen og 26% i placebogruppen; ORR var henholdsvis 43% og 29% i ribociclib-og placebogruppen hos patienter uden tidligere (neo)adjuvans et.

Kaplan-Meier-kurver, der viser PFS-resultater for a-patienter med eller uden forudgående CT, og B-patienter med eller uden forudgående ET i MONALEESA-2. CI-konfidensinterval, CT-kemoterapi, et endokrin terapi, HR-fareforhold, NR ikke nået, PFS progressionsfri overlevelse

sikkerhedsprofilen for ribociclib var i overensstemmelse med den for andre undergrupper (Conte P et al. Første linje ribociclib + letrosol hos patienter med HR+/HER2– avanceret brystkræft, der modtog tidligere (neo)adjuvansbehandling: en undergruppeanalyse af MONALEESA-2-forsøget. Plakat præsenteret på St. Gallen International Breast Cancer Conference, Vienna, Østrig; 15.-18. Marts 2017). Dosisafbrydelser forårsaget af bivirkninger forekom hos henholdsvis 4% og 2% af patienterne i ribociclib-eller placebogruppen, som tidligere havde fået kemoterapi, og hos 10% og 2% af patienterne, som ikke tidligere fik kemoterapi. Bivirkninger førte til seponering af behandlingen hos henholdsvis 9% vs. 2% af patienterne med tidligere ET og 6% vs. 3% af patienterne uden Tidligere ET i ribociclib-gruppen vs. placebogruppen. Samlet set tyder fund fra patientundersættet med tidligere behandling på, at ribociclib er lige så effektiv hos patienter, der tidligere fik behandling for avanceret brystkræft, og hos dem, der ikke gjorde det. Resultaterne giver også yderligere støtte til førstelinjebehandling med ribociclib i kombination med letrosol til tilbagefald af sygdom under eller efter kemoterapi eller ET.

undergruppeanalyser i forsøg med andre CDK4/6-hæmmere og fulvestrant

direkte sammenligninger af effektivitetsfund på tværs af forsøg bør generelt undgås på grund af forskelle i studiedesign, der kan forvirre fortolkning. Der foreligger begrænsede data fra forsøg med CDK4 / 6− hæmmere palbociclib og abemaciclib samt fulvestrant hos patienter med HR+/HER2-fremskreden brystkræft. Undergruppeanalyser af PALOMA-1 viste, at palbociclib + letrosol også forbedrede median PFS versus letrosol alene på tværs af forskellige undergrupper, såsom ældre patienter (patienter på 65 år), patienter med duktalt og lobulært karcinom og patienter med metastase kun i knogler eller på viscerale eller andre steder . Den samlede stikprøvestørrelse af undersøgelsen var imidlertid meget mindre (n = 165) end MONALEESA-2, hvilket gjorde indledningen af meningsfulde sammenligninger udfordrende. Data vedrørende effekten af de forskellige undergrupper i PALOMA-2 med palbociclib + letrosol behandling er begrænsede og stemmer for det meste overens med den samlede effekt af forsøget . Data fra undergruppeanalyser i MONARCH 3 viser klinisk fordel ved abemaciclib + nonsteroidal aromatasehæmmer i de fleste patientundergrupper. Fordelen ved abemaciclib i prognostiske undergrupper: en sonderende analyse af kombinerede data fra MONARCH 2 og 3-undersøgelserne. Mundtlig præsentation på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, USA; December 5-9 December 2017). Det skal bemærkes, at der i disse sonderende undergruppeanalyser ikke blev fundet nogen PFS–fordel ved tilsætning af abemaciclib hos patienter med TFI-karrusel 36 måneder (HR = 0,833; 95% CI 0,457-1,517); til sammenligning havde patienter med en TFI > 36 måneder i MONALEESA-2 en PFS-fordel med ribociclib + letrosol. Efterfølgende behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avanceret brystkræft, der fik ribociclib + letrosol vs placebo + letrosol i fase III MONALEESA-2-studiet. Plakat præsenteret på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, USA; 5-9 December 2017). Selvom effektdata opnået med de fleste delmængder i FALCON–studiet var i overensstemmelse med den samlede population og viste fulvestrants overlegenhed, sås ingen PFS-fordel ved fulvestrant versus anastrosol hos patienter med viscerale metastaser (HR = 0,99; 95% CI 0,74-1,33), og median PFS var kortere i fulvestrant-gruppen (13,8 måneder vs 15,9 måneder; P = 0,0092) . Således fremtidige forsøgsresultater af ribociclib i kombination med fulvestrant vil være af interesse for at udlede, om kombinationen kan ændre disse resultater.