slagtilfælde, der rammer mere end 500 000 amerikanere om året, repræsenterer den tredje mest almindelige dødsårsag og indlæggelse. I begyndelsen af 1990 ‘ erne blev 3 store randomiserede forsøg startet for at teste hypotesen om, at trombolyse med intravenøs rekombinant vævsplasminogenaktivator (rtPA) ved akut iskæmisk slagtilfælde kunne genoprette blodgennemstrømningen og forbedre patientens resultat. I National Institute of Neurological Disorders (NINDS) – undersøgelsen blev patienter med iskæmiske slagtilfælde behandlet inden for 3 timer efter slagtilfælde med enten 0,9 mg/kg rtPA (alteplase) eller placebo.1 Den Europæiske Cooperative Acute Stroke Study (ECASS 1) behandlede patienter inkluderede mellem 0 og 6 timer efter indtræden med 1,1 mg/kg rtPA.2 Vores undersøgelse, trombolytisk terapi i akut iskæmisk slagtilfælde undersøgelse i USA, evaluerede patienter behandlet med 0,9 mg/kg behandlet inden for 6 timer efter indtræden. Dette Genentech-sponsorerede forsøg var planlagt til at køre samtidig med NINDS-undersøgelsen med det mål at evaluere, om rtPA var gavnligt, når det blev administreret op til 6 timer efter symptomdebut. Den signifikante 11% til 15% absolutte fordel, der favoriserede rtPA i NINDS-forsøget, førte til FDA-godkendelse i juni 1996 for patienter med akut iskæmisk slagtilfælde, der blev behandlet inden for 3 timer efter symptomdebut. Spørgsmålet om, hvorvidt en patient skal behandles med rtPA >3 timer efter indtræden er forblevet ubesvaret.

målene med dette Fase II-forsøg var at vurdere effekten (målt ved forbedret klinisk resultat og reduceret infarktstørrelse) og relativ sikkerhed på 0,9 mg / kg rtPA (alteplase; Genentech, Inc) versus placebo hos patienter med akut iskæmisk slagtilfælde behandlet mellem 0 og 6 timer efter slagtilfælde. Denne artikel rapporterer resultaterne af de 141 patienter, der er indskrevet i del A af undersøgelsen mellem August 1991 og oktober 1993.

emner og metoder

trombolytisk terapi ved akut iskæmisk slagtilfælde begyndte først i August 1991 og blev oprindeligt designet til at vurdere effektiviteten og sikkerheden af intravenøs rtPA (alteplase) administreret mellem 0 og 6 timer efter symptomdebut hos patienter med akut iskæmisk slagtilfælde. I oktober 1993 blev tilmeldingen stoppet efter en foreløbig analyse på grund af data Monitoring and Safety Board (DMSB) bekymringer i 5 – til 6-timers gruppen. I December 1993 blev det besluttet at genstarte forsøget som en separat “del B”, der afspejler et nyt tidsvindue (0 til 5 timer) og nye undersøgelsesendepunkter. Patienter, der indgik i den oprindelige “del A”, blev anset for at være i et separat forsøg til analyse-og rapporteringsformål. Virksomheden og efterforskerne forblev blinde for resultater fra patienter i del A indtil februar 1999, hvor Del B i forsøget blev rapporteret. De 142 patienter, der er indskrevet i del A, er præsenteret i denne artikel; de 617 del B-patienter rapporteres i en separat publikation.3

dette var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenter klinisk forsøg. Tilmelding var baseret på kliniske og CT-kriterier; angiografi var ikke påkrævet. Undersøgelsen, sponsoreret af Genentech, Inc, blev udført på 42 centre i Nordamerika. Tilmelding var oprindeligt planlagt til at være 150 patienter pr. behandlingsgruppe for i alt 300 patienter. Alle efterforskere skulle certificeres i National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS),4 i henhold til NIH-retningslinjer ved brug af et standard træningsvideobånd.5 patienter blev randomiseret (1:1) og behandlet med enten rtPA (0, 9 mg/kg) eller matchet placebo. Alle patienter eller deres juridiske repræsentanter underskrev et informeret samtykke godkendt af det institutionelle Gennemgangsudvalg for hvert undersøgelsessted.

Tilmeldingskriterier omfattede patienter i alderen 18 Til 79 år, der præsenterede en klinisk diagnose af slagtilfælde, der forårsagede et målbart neurologisk underskud, og som kunne modtage studiemedicinen inden for 6 timer efter bestemt symptomdebut. En CT-scanning, der udelukkede intracerebral blødning (ICH), var påkrævet før randomisering. Der var imidlertid ingen udelukkelse for tidlige infarkttegn i det midterste cerebrale arterieområde. En fuldstændig liste over inklusions-og eksklusionskriterier findes i tabel 1.

patienterne blev randomiseret efter en central randomiseringskode ved brug af en blokeret randomisering stratificeret af klinisk center. Ingen på det lokale sted var opmærksomme på patienternes gruppeopgaver. Undersøgelseslægemidlet bestod af hvidt lyofiliseret pulver, der ikke kan skelnes mellem grupper, der blev rekonstitueret med sterilt vand. Det rekonstituerede studielægemiddel 0.9 mg / kg (højst 90 mg i alt) blev givet som en 10% intravenøs bolus i løbet af 1 til 2 minutter gennem en dedikeret linje efterfulgt straks af en 60 minutters infusion af den resterende dosis. Administration af heparin, orale antikoagulantia, antiplatelet midler eller andre hæmorheologiske midler var forbudt i løbet af de første 24 timer efter afslutningen af studiemedicinen. Efter 24 timer var anvendelsen af intravenøs heparin eller andre antitrombotiske midler efter de lokale efterforskeres skøn.

prøvestørrelsesestimatet for NIHSS primære endepunkt (en 4-punkts forbedring eller fuldstændig bedring på dag 30) var baseret på en 2-prøvetest af proportioner. Placebogruppen antages at have en forbedringsrate på 30%. På baggrund af denne antagelse ville 300 patienter være forpligtet til at detektere en primær slutpunktsrate på 47% i rtpa-gruppen med et RR-niveau på 0,05 og en effekt på 90%. Der var 3 planlagte sikkerheds-og nytteløshedsanalyser hos ca.75, 150 og 225 patienter. Forsøget blev stoppet på grundlag af en foreløbig sikkerhedsanalyse af DMSB i oktober 1993 “på grund af sikkerhedsproblemer i gruppen 5 til 6 timer.”

patienter blev overvåget nøje for udvikling af eventuelle neurologiske symptomer eller blødningskomplikationer. En NIHSS og generel fysisk undersøgelse blev afsluttet af certificerede efterforskere ved baseline, 120 minutter, 24 timer og 7, 30 og 90 dage efter påbegyndelse af studiemedicin; Barthel-indeks, modificeret Rankin-skala og glasgu-resultatvurderinger blev udført på dag 30 og 90. Vitale tegn blev opnået hver time i de første 24 timer. Efter initiering af studiemedicin blev blodtrykket opretholdt ved < 185/110 mm Hg efter en behandlingsalgoritme, der omfattede aggressive foranstaltninger, hvis det var nødvendigt. En noncontrast cerebral CT-scanning blev udført ved baseline, 24 liter 6 timer (eller hurtigere hvis klinisk forringelse) og 30 liter 7 dage efter studiemedicininfusion til vurdering af ICH, infarktstegn og infarktstørrelse. For at undgå potentiel afblinding blev de kliniske undersøgelser efter 30 og 90 dage udført af en person, der ikke var til stede under administration af studiemedicin og ikke så patienten i de første 24 timer.

datahåndtering og analyse blev udført af sponsoren. Alt personale på hvert studiested og på Genentech, der var involveret i gennemførelse og overvågning af forsøget, blev blindet for studiemedicinkoderne. De primære effektresultatvariabler var den kliniske forbedring målt ved et fald på 4 point på NIHSS eller fuldstændig opløsning af symptomer fra baseline til 24 timer og fra baseline til 30 dage og volumenet af hjerneinfarkt målt ved CT-scanning på dag 30. Sekundære endepunkter omfattede mortalitet på dag 90 og funktionel bedring på dag 30 og 90 målt med Barthel-Indeks6 og den modificerede Rankin-skala medianscore.7 En komplet liste over resultatvariablerne for forsøget er angivet i tabel 2.

selvom de ikke var en del af de oprindelige undersøgelsesanalyser, er der tilføjet 2 “complete recovery” post hoc-tests til denne rapport. Disse inkluderer procentdelen af patienter efter 90 dage, der opnåede (1) En Barthel-Indeksscore på 95 og (2) en NIHSS-score på 1. Disse resultater giver mulighed for direkte sammenligning med NINDS-undersøgelsesresultaterne, da de var nogle af de effektendepunkter, der blev brugt i den undersøgelse.1

sikkerhedsparametre omfattede samlet mortalitet, asymptomatisk ICH, symptomatisk ICH, dødelig ICH og andre alvorlige bivirkninger (SAE ‘ er). Dødsårsager blev vurderet af den lokale efterforsker. Alle patienter, der døde og havde nogen form for ICH, blev løbende gennemgået af blinded independent data safety monitoring board (DMSB).

statistik

Data blev dobbelt indtastet og verificeret med databasestyringssystemet. SAS (SAS, Inc) blev brugt til at udføre den statistiske analyse. Alle test af signifikans blev tosidet udført på 0,05 niveau af signifikans. Resultaterne er baseret på metoden” Sidste observation fremført”, hvor døden får den værste resultatscore på alle foranstaltningerne. Forskelle i baselinekarakteristika blev bestemt med T-test for kontinuerlige variabler og kurst2-testen for kategorier. Effektendepunkter blev testet ved hjælp af en 2-prøve binomial test justeret for baseline forskelle om nødvendigt. Forskellen i ich og SAE ‘ er mellem grupper blev sammenlignet med den nøjagtige Fischer-test.

resultater

fra August 1991 til oktober 1993 blev i alt 142 patienter indskrevet i del A på 41 steder. Tilmeldingen var langsom på grund af det akutte tidsvindue og manglen på etablerede slaghold i begyndelsen af 1990 ‘ erne. Alle randomiserede patienter blev inkluderet i intent-to-treat (ITT) analysen. Grupperne var godt matchet med baseline-karakteristika, inklusive alder, procent mand og NIHSS ved baseline (gennemsnit på 13 for begge grupper) (Se tabel 3). Den gennemsnitlige tid til behandling var 4 timer 17 minutter i placebo og 4 timer 24 minutter for rtPA. Kun 17% af placebopatienterne og 14% af rtpa-patienterne blev behandlet i <3 timer, mens 34% af placebo og 31% af rtpa-patienterne blev behandlet mellem 5 og 6 timer. Grupperne blev også godt matchet for historie med rygning, hypertension, hjertesygdom, atrieflimren og tidligere slagtilfælde. En signifikant højere procentdel af patienterne i placebogruppen var diabetiker.

effektresultater

resultater af effektivitetsanalysen for ITT-populationen er vist i tabel 4. For de første primære endepunkter (4-punkts NIHSS-forbedring) havde en højere procentdel af rtpa-patienter en 4-punkts forbedring efter 24 timer (placebo 21%, rtPA 40%; P=0, 02); denne tidlige effekt blev imidlertid vendt med 30 dage, hvor flere placebopatienter havde en 4-punkts forbedring (75%) sammenlignet med patienter behandlet med rtPA (60%, P=0,05). Der blev ikke set nogen forskel på CT-læsionsvolumen på dag 30, hvor begge grupper viste store variationer: placebo 64-kur 74 cm3 versus rtPA 45-kur 54 cm3 (P=0,17). Der var heller ingen behandlingsfordele set på nogen af de planlagte sekundære funktionelle resultater efter 30 og 90 dage med placebo-patienter, der faktisk havde en lavere (bedre) median Rankin-score (Se tabel 4).

for at give en direkte sammenligning med NINDS rtPA-undersøgelsesresultaterne blev der udført flere “fremragende bedring” (score på 0 og 1) post hoc-analyser.1 i disse tests havde en højere procentdel af rtpa-patienter et fremragende resultat på NIHSS på dag 30 (placebo 20%, rtPA 36%; P=0, 04 ved ukorrigeret post hoc-test), men ikke dag 90. Dette sammen med de 24-timers 4-punkts NIHSS-fund antyder, at rtpa-behandling producerer et højere antal tilfælde med tidlige, dramatiske neurologiske inddrivelser. I modsætning hertil blev der ikke set nogen fordel ved de “fremragende opsving” post hoc funktionelle resultatvurderinger ved hjælp af Barthel-indekset. Men fordi forsøget ikke var drevet til at opdage forskelle på disse “fremragende opsving” variabler, kan disse resultater afspejle en type II fejl.

SAE s for ITT-populationen er vist i tabel 4. Forekomsten af ICH blev bestemt ved en CT-scanning ved 24 liter 6 timer, skønt enhver ICH, der blev påvist ved gentagen CT inden for de første 10 dage, også var inkluderet. Bestemmelse af, om ICH var asymptomatisk eller symptomatisk, blev foretaget af den lokale hovedforsker, der var blindet for behandlingsgruppe. Behandling med rtPA øgede frekvensen af både asymptomatisk og symptomatisk ICH: asymptomatisk 4, 3% versus 12, 7, symptomatisk 0, 0% versus 11, 3%. Dødeligheden ved 30 og 90 dage var signifikant højere i rtpa-gruppen: 30 dage, 4, 2% med placebo, 18, 3% med rtPA (P=0, 008); 90 dage, 7, 0% med placebo, 22, 5% med rtPA (P=0, 009; se tabel 4).

forsøget blev stoppet af DMSB på grund af sikkerhedsproblemer i 5 – til 6-timers gruppen. Tabel 5 giver resultaterne for 5 – til 6-timers undergruppe af patienter. Hyppigheden af symptomatisk ICH og 30 – og 90-dages dødelighed var højere ved rtpa-behandling end med placebo, og satserne i 5-til 6-timers rtPA-gruppen var højere end de tilsvarende rtPA-satser i undersøgelsen generelt. Disse øgede SAE-resultater i 5-til 6-timers rtPA-gruppen kan dog have været forvirret af en baseline-ubalance i antallet af patienter med svære slagtilfælde. I 5-til 6-timers gruppen havde kun 8% (2/24) af placebopatienterne en NIHSS >20 ved baseline sammenlignet med 23% (5/22) af rtpa-patienterne (P<0,05). I undersøgelsen samlet set havde patienter med en NIHSS på >20 øget ICH-frekvens og meget dårlige resultater (Se tabel 6). Hos patienter med en NIHSS >20 var der en 38% frekvens af symptomatisk ICH og en 100% 90-dages dødelighed med rtpa-behandling. Hvis 5-til 6 – timers patienterne udelukkes, er den symptomatiske ICH-hastighed hos de resterende 0-til 5-timers patienter 8,2%.

Diskussion

dette forsøg fandt ikke en fordel ved intravenøs rtpa-behandling til patienter med iskæmisk slagtilfælde, når behandlingen blev initieret mellem 0 og 6 timer efter symptomdebut. På de planlagte primære eller sekundære neurologiske og funktionelle resultater efter 30 og 90 dage var der enten ingen forskelle mellem grupperne, eller placebogruppen havde en bedre bedring. Da forsøget blev stoppet, før det planlagte antal patienter blev tilmeldt, kan disse effektresultater forveksles med det lille antal patienter, der producerer en type II-fejl. Behandling med rtPA var forbundet med en markant stigning i hyppigheden af symptomatisk ICH og dødelighed. Fordi < 15% af patienterne blev behandlet med rtPA inden for 3 timer i denne undersøgelse, gælder disse resultater Kun for patienter behandlet ud over det FDA-godkendte 3-timers vindue. Der er nogle beviser for, at et højere antal patienter oplevede en større tidlig forbedring med rtPA, idet procentdelen af patienter med en fremragende bedring på NIHSS (score på 0 eller 1) var signifikant højere på dag 30 med rtpa-behandling. Denne gavnlige effekt blev imidlertid opvejet af den øgede symptomatiske ICH og dødelighed i den samlede population med rtpa-behandling (se figur 1).sammenligning af resultaterne af denne undersøgelse med NINDS under 3 timers rtpa-forsøg afslører, at patienter i vores forsøg havde mildere slagtilfælde med en median NIHSS-score på 11 sammenlignet med 14 i NINDS-undersøgelsen. Dette forklarer sandsynligvis den lavere dødelighed i placebogruppen set i vores undersøgelse (7% mod 21% i NINDS-studiet). De spontane genopretningsrater i placebogrupperne var lidt højere i vores forsøg sammenlignet med NINDS-forsøget; f.eks, Barthel-indeks >95 49% versus 38% efter 3 måneder. Sammenligning af de rtpa-behandlede grupper i de 2 forsøg afslører, at hyppigheden af symptomatisk ICH var næsten dobbelt i vores undersøgelse (11% sammenlignet med 6% i NINDS-forsøget), mens dødeligheden var lidt højere i vores undersøgelse (23% versus 18%). Det faktum, at vores forsøg involverede patienter med mildere slagtilfælde, kan forvirre disse resultater: hvis vi havde haft patienter med mere alvorligt slagtilfælde, er det muligt, at vores symptomatiske ICH-Sats kunne have været endnu højere. Den største forskel mellem undersøgelserne var behandlingstidspunktet, hvor kun 15% af patienterne i vores forsøg fik rtPA i <3 timer.

vores undersøgelse blev afsluttet i 1993, og resultaterne har været ukendte indtil i år. Som sådan giver det en mulighed for at se, hvordan metoden til slagtilfælde har ændret sig i løbet af det sidste årti. I begyndelsen af 1990 ‘ erne brugte mange slagtilfælde en 4-punkts ændring i NIHSS som et primært slutpunkt. I effektberegningerne for denne undersøgelse blev det estimeret, at cirka 30% af placebopatienterne ville opnå dette niveau af bedring. Som vores undersøgelse illustrerer, opnår en meget højere procentdel af patienterne spontant denne grad af forbedring, hvor 75% af vores placebogruppe opfylder disse kriterier efter 30 dage. Denne høje spontane genopretningsrate vil sandsynligvis producere en type II-fejl, medmindre et uoverkommeligt stort antal patienter anvendes i et forsøg. Vores forsøg illustrerer også, at tidspunktet for effektivitetsendepunktet også er vigtigt. Ved hjælp af NIHSS karrus 4-punkts forbedringskriterium fandt vi en fordel til fordel for rtPA efter 24 timer; imidlertid blev en signifikant negativ behandlingseffekt for rtpa-behandling set efter 30 dage med det samme slutpunkt. Det er klart, at en vellykket terapi skal producere gavnlige virkninger, der stadig er til stede på senere tidspunkter. Vores forsøg og andre forsøgte også at udnytte infarktstørrelsesbestemmelse som et primært slutpunkt. Som det ses i denne undersøgelse, den høje variation i klinisk slagtilfælde størrelse igen vil sandsynligvis producere en type II-fejl, medmindre der anvendes et stort antal patienter. For at undgå disse problemer vedtog efterfølgende forsøg et strengere neurologisk kriterium endepunkt: f.eks. en “fremragende bedring” på NIHSS (0 eller 1). Hvis dette kriterium efter 30 dage havde været det primære slutpunkt i vores undersøgelse, ville det have været et positivt forsøg, hvor 25% af placebo og 35% af rtpa-patienter havde fuld bedring (P=0, 04). Dette illustrerer faren i denne tilgang, fordi brug af dette slutpunkt alene ignorerer muligheden for, at behandlingen samtidig kan øge procentdelen af patienter med død eller dårlige resultater. For at undgå denne fejl og for at give slutpunkter, der er klinisk meningsfulde, har de fleste slagtilfælde nu vedtaget slutpunkter baseret på kategoriserede funktionelle resultater. Sådanne analyser tillader en bestemmelse af, om stigningen i fremragende resultater ledsages af en stigning i alvorligt handicap eller død. I Vores undersøgelse illustrerer en sådan analyse (se figur 1), at der generelt ikke er nogen nettofordel for rtPA i denne population.

denne undersøgelse bekræfter, at patienter med store slagtilfælde (NIHSS >20) har meget dårlige resultater. I vores undersøgelse var der en 70% 3-måneders dødelighed hos placebobehandlede patienter og en 100% 3-måneders dødelighed hos rtpa-behandlede patienter. Disse patienter havde også en markant øget hyppighed af symptomatisk ich-blødning med rtPA-behandling (38%). I NINDS <3-timers undersøgelse havde patienter med svære slagtilfælde også dårlige resultater og øget risiko for ICH, skønt denne undergruppe (NIHSS >20) i denne undersøgelse stadig havde en gavnlig rtpa-behandlingseffekt (Rankin-score på 0 eller 1, 10% rtPA versus 4% placebo).8 i vores undersøgelse havde patienter behandlet >5 timer efter indtræden de værste resultater og den højeste forekomst af ICH. På grund af ubalancen i alvorlige slagtilfælde i denne gruppe er det imidlertid umuligt at se, om den øgede symptomatiske ICH og dødelighed var forårsaget af tidsforsinkelsen eller slagtilfælde.

siden vores undersøgelse blev afsluttet, har 3 yderligere randomiserede forsøg undersøgt rtPA-behandling hos patienter, der primært blev behandlet inden for 3 til 6 timer efter indtræden. Disse forsøg omfatter den oprindelige ECASS i-undersøgelse 2; et senere revideret ECASS II-forsøg9 ; og del B i vores undersøgelse, kaldet ATLANTIS-forsøget, udført i Nordamerika.3 Alle 3 af disse store, randomiserede forsøg har ikke fundet signifikant behandlingsfordel for rtPA på deres primære slutpunkter i deres ITT-population og har rapporteret symptomatiske ICH-satser forbundet med rtPA på 7% til 8%. I post hoc-analyser fandt ECASS II-forsøget, men ikke ATLANTIS-forsøget, at en højere procentdel af patienter behandlet med rtPA havde en “god” bedring på Rankin-skalaen (score på 0, 1 eller 2) efter 90 dage. I sammenligning med disse undersøgelser havde vores forsøg en højere forekomst af symptomatisk ICH på trods af at den havde en lignende sværhedsgrad ved baseline. Samlet set synes disse undersøgelser ikke at understøtte brugen af rtPA ud over 3 timer. Da langt størstedelen (>80%) af patienterne i disse forsøg blev tilmeldt efter 3 timer, gælder disse negative resultater ikke for patienter behandlet med rtPA som godkendt inden for 3 timer. Denne tidsbegrænsning er især vigtig i lyset af et nyligt fase IV-forsøg, der involverede rtPA i Nordamerika, som fandt, at >15% af patienterne faktisk behandles ud over 3 timer, selv ved erfarne slagtilfælde.10

konklusioner

resultaterne af vores trombolytiske terapi i akut iskæmisk slagtilfælde, del A, kunne ikke finde en behandlingsfordel for rtPA givet inden for 0 til 6 timer efter slagtilfælde. Selvom rtpa-behandling ser ud til at øge antallet af patienter med tidlig dramatisk bedring, blev der ikke set nogen nettobehandlingsfordele på de planlagte slutpunkter efter 30 og 90 dage. I populationen 0 til 6 timer i denne undersøgelse kan risikoen for død og symptomatisk ICH være højere end den rapporterede for patienter behandlet i <3 timer. Selvom resultaterne af vores undersøgelse er baseret på et relativt lille antal patienter, når de tages sammen med de primære resultater af ecass i -, ECASS II-og ATLANTIS-del B-forsøgene, understøttes brugen af intravenøs rtPA i en generel population af patienter med slagtilfælde, der præsenterer >3 timer efter indtræden ikke. Disse negative resultater gælder kun for patienter behandlet med rtPA >3 timer efter symptomdebut. Yderligere undersøgelser med nye billeddannelsesteknikker til identifikation af undergrupper af patienter, der stadig kan drage fordel af intravenøs trombolyse efter 3 timer, eller dem, der bruger nye trombolytiske leveringsmetoder, er nødvendige.

Appendiks

følgende steder inkluderede patienter med succes til trombolytisk terapi i Studieundersøgelsen med akut iskæmisk slagtilfælde, del A.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 patienter): Steven Horovits, MD, hovedforsker; Midge Manning, RN. Buffalo General Hospital, Buffalo, NY (1): Frederick Munschauer III, MD, hovedforsker; Margo Hens, RN, ms Denver General Hospital, Denver, Colo (8): Richard Hughes, MD, hovedforsker; Vivian Noonan, RN. Duke University Medical Center, Durham, NC (1): Mark Alberts, MD, hovedforsker; Cheryl McClenny, RN. Evanston Hospital, Evanston, syg (1): Daniel Homer, MD, hovedforsker; Debbie Heldenreich, RN. Ph. d. – universitetet i Philadelphia, Pa (2): Brett Skolnick, ph. d. Marshfield Clinic, Marshfield, vi (15): Kenneth Madden, MD, hovedforsker; Charmaine Matti, RN. Medical College of Georgia Research, August, Ga (20): David Hess, MD, hovedforsker; Angela Touhey, RN. Noran Neurological Clinic, PA, Minneapolis, Minn (5): Richard Koller, MD, hovedforsker; A. Benker, RN. Oregon Stroke Center, Portland, malm (29): Han Clark, MD, hovedforsker; Kathy Kearns, RN. Ind (6): Stanley, MD, hovedforsker; Mary Ann, RN, MSN. St. Joseph Hospital, kan (10): Mark Mandelbaum, MD, hovedforsker; Le Sedlacek, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Californien (3): Roger Simon, MD, hovedforsker; Faith Allen, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Californien (13): vade Smith, MD, hovedforsker; Faith Allen, RN. Stanford University Medical Center, Palo Alto, Californien (19): Gregory Albers, MD, hovedforsker; Nanette Hock, RN, MS. Vanderbilt Medical Center, Nashville, Tenn (4): Kirshner, MD, hovedforsker; Ann Nelson, RN.

denne undersøgelse blev finansieret af Genentech, Inc.

fodnoter