advarsler

inkluderet som en del af afsnittet “forholdsregler”

forholdsregler

selvmordsadfærd og tanker

antiepileptika (AED ‘ er), inklusive rufinamid, øger risikoen for selvmordstanker eller adfærd hos patienter, der tager disse lægemidler til enhver indikation. Patienter, der behandles med enhver AED for enhver indikation, skal overvåges for fremkomsten eller forværringen af depression, selvmordstanker eller adfærd og/eller usædvanlige ændringer i humør eller adfærd.

samlede analyser af 199 placebokontrollerede kliniske forsøg (mono-og tillægsbehandling) med 11 forskellige AED ‘er viste, at patienter, der blev randomiseret til en af AED’ erne, havde ca.dobbelt så stor risiko (justeret relativ risiko 1, 8, 95% CI:1, 2, 2, 7) for selvmordstanker eller – adfærd sammenlignet med patienter, der blev randomiseret til placebo. I disse forsøg, som havde en median behandlingsvarighed på 12 uger, var den estimerede incidensrate for selvmordsadfærd eller-tanker blandt 27.863 AED-behandlede patienter 0,43% sammenlignet med 0.24% blandt 16.029 placebobehandlede patienter, hvilket repræsenterer en stigning på ca.et tilfælde af selvmordstanker eller-adfærd for hver 530 behandlede patienter. Der var fire selvmord hos lægemiddelbehandlede patienter i forsøgene og ingen hos placebobehandlede patienter, men antallet er for lille til at tillade nogen konklusion om lægemiddelvirkning på selvmord.

den øgede risiko for selvmordstanker eller adfærd med AED ‘er blev observeret så tidligt som 1 uge efter start af lægemiddelbehandling med AED’ er og fortsatte i den vurderede behandlingsvarighed. Da de fleste forsøg inkluderet i analysen ikke strakte sig ud over 24 uger, kunne risikoen for selvmordstanker eller adfærd ud over 24 uger ikke vurderes.

risikoen for selvmordstanker eller adfærd var generelt konsistent blandt lægemidler i de analyserede data. Konstateringen af øget risiko med AED ‘er med forskellige virkningsmekanismer og på tværs af en række indikationer tyder på, at risikoen gælder for alle AED’ er, der anvendes til enhver indikation. Risikoen varierede ikke væsentligt efter alder (5 til 100 år) i de analyserede kliniske forsøg. Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

den relative risiko for selvmordstanker eller-adfærd var højere i kliniske forsøg med epilepsi end i kliniske forsøg med psykiatriske eller andre tilstande, men de absolutte risikoforskelle var ens for epilepsi og psykiatriske indikationer.

enhver, der overvejer at ordinere rufinamid eller anden AED, skal afbalancere risikoen for selvmordstanker eller adfærd med risikoen for ubehandlet sygdom. Epilepsi og mange andre sygdomme, som AED ‘ er er ordineret til, er selv forbundet med sygelighed og dødelighed og en øget risiko for selvmordstanker og adfærd. Skulle selvmordstanker og-adfærd opstå under behandlingen, skal du overveje, om forekomsten af disse symptomer hos en given patient kan være relateret til den sygdom, der behandles.

patienter, deres plejere og familier skal informeres om, at AED ‘ er øger risikoen for selvmordstanker og-adfærd og bør informeres om behovet for at være opmærksom på fremkomsten eller forværringen af tegn og symptomer på depression, eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd eller fremkomsten af selvmordstanker, adfærd eller tanker om selvskading. Adfærd af bekymring bør straks rapporteres til sundhedsudbydere.

reaktioner i centralnervesystemet

anvendelse af rufinamid har været forbundet med bivirkninger relateret til centralnervesystemet i det kontrollerede kliniske forsøg med patienter på 4 år eller derover med Lennoksa-Gastaut syndrom. Den mest betydningsfulde af disse kan klassificeres i to generelle kategorier: 1) søvnighed eller træthed og 2) koordinationsabnormiteter, svimmelhed, gangforstyrrelser og ataksi.

søvnighed blev rapporteret hos 24% af rufinamidbehandlede patienter sammenlignet med 13% af patienterne på placebo og førte til seponering af studiet hos 3% af rufinamidbehandlede patienter sammenlignet med 0% af patienterne på placebo. Træthed blev rapporteret hos 10% af rufinamidbehandlede patienter sammenlignet med 8% af patienterne på placebopatienter. Det førte til seponering af studiet hos 1% af rufinamidbehandlede patienter og 0% af patienterne på placebopatienter.

svimmelhed blev rapporteret hos 2, 7% af rufinamidbehandlede patienter sammenlignet med 0% af patienterne på placebo og førte ikke til seponering af studiet.

ataksi og gangforstyrrelser blev rapporteret hos henholdsvis 5,4% og 1,4% af rufinamidbehandlede patienter sammenlignet med ingen patienter på placebo. Ingen af disse reaktioner førte til seponering af studiet.

derfor bør patienter rådes til ikke at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, før de har opnået tilstrækkelig erfaring med rufinamid til at måle, om det påvirker deres evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner negativt.

KT-forkortelse

formelle hjerte-EKG-undersøgelser viste forkortelse af KT-intervallet (gennemsnit = 20 MSEK, for doser på 2.400 mg to gange dagligt) med rufinamid. I et placebokontrolleret studie af antallet af patienter, der blev behandlet med rufinamid (46% ved 2.400 mg, 46% ved 3.200 mg og 65% ved 4.800 mg), var andelen af patienter, der blev behandlet med rufinamid, større end 20 MSEK ved Tmaks sammenlignet med placebo (5 til 10%).

reduktioner af KVT-intervallet under 300 MSEK blev ikke observeret i de formelle KVT-studier med doser på op til 7.200 mg pr.dag. Desuden var der intet signal for lægemiddelinduceret pludselig død eller ventrikulære arytmier.graden af afkortning af KVT induceret af rufinamid er uden nogen kendt klinisk risiko. Familiært kort KT-syndrom er forbundet med en øget risiko for pludselig død og ventrikulære arytmier, især ventrikelflimmer. Det antages, at sådanne hændelser i dette syndrom primært forekommer, når det korrigerede KVT-interval falder til under 300 MSEK. Ikke-kliniske data indikerer også, at KT-forkortelse er forbundet med ventrikelflimmer.

patienter med familiært kort KT-syndrom bør ikke behandles med rufinamid. Forsigtighed bør anvendes ved administration af rufinamid med andre lægemidler, der forkorter KVT-intervallet .

multiorgan overfølsomhed/lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), også kendt som multiorgan overfølsomhed, er rapporteret hos patienter, der tager antiepileptika, herunder rufinamid. Kjole kan være dødelig eller livstruende. Kjole typisk, men ikke udelukkende, præsenterer feber, udslæt og/eller lymfadenopati i forbindelse med anden organsysteminddragelse, såsom hepatitis, nefritis, hæmatologiske abnormiteter, myocarditis eller myositis, som undertiden ligner en akut virusinfektion. Eosinofili er ofte til stede. Det er vigtigt at bemærke, at tidlige manifestationer af overfølsomhed, såsom feber eller lymfadenopati, kan være til stede, selvom udslæt ikke er tydeligt. Fordi denne lidelse er variabel i dens udtryk, kan andre organsystemer, der ikke er bemærket her, være involveret.

alle tilfælde af DRESS identificeret i kliniske forsøg med rufinamid forekom hos pædiatriske patienter under 12 år, forekom inden for 4 uger efter behandlingsstart og forsvandt eller forbedredes med rufinamid seponering. Kjole er også rapporteret hos voksne og pædiatriske patienter, der tager rufinamid i postmarketing-indstillingen.

Hvis der er mistanke om DRESS, skal patienten evalueres øjeblikkeligt, rufinamid skal seponeres, og alternativ behandling skal startes.

tilbagetrækning af AED ‘ er

som med alle antiepileptika skal rufinamid trækkes gradvist tilbage for at minimere risikoen for udfældning af anfald, anfaldsforværring eller status epilepticus. Hvis pludselig seponering af lægemidlet er medicinsk nødvendigt, skal overgangen til en anden AED foretages under nøje medicinsk kontrol. I kliniske forsøg blev rufinamid seponering opnået ved at reducere dosis med ca.25% hver 2. dag.

status Epilepticus

skøn over incidensen af behandling emergent status epilepticus blandt patienter behandlet med rufinamid er vanskelige, fordi standarddefinitioner ikke blev anvendt. 3 ud af 74 (4,1%) rufinamidbehandlede patienter havde episoder, der kunne beskrives som status epilepticus hos de rufinamidbehandlede patienter sammenlignet med ingen af de 64 patienter i de placebobehandlede patienter. I alle kontrollerede forsøg, der omfattede patienter med forskellige epilepsier, 11 af 1.240 (0.9%) rufinamidbehandlede patienter havde episoder, der kunne beskrives som status epilepticus sammenlignet med ingen af 635 patienter hos placebobehandlede patienter.

leukopeni

rufinamid har vist sig at reducere antallet af hvide blodlegemer. Leukopeni (antal hvide blodlegemer < 3h109 L) blev hyppigere observeret hos rufinamidbehandlede patienter 43 ud af 1.171 (3,7%) end placebobehandlede patienter, 7 ud af 579 (1,2%) i alle kontrollerede forsøg.

Patientrådgivningsinformation

rådgive patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning (patientinformation og brugsanvisning).

Administrationsoplysninger

• rådgive patienter om at tage rufinamid oral suspension sammen med mad .
• rådgive patienter, der får ordineret den orale suspension, om at ryste flasken kraftigt før hver administration og om at bruge adapteren og den orale doseringssprøjte .

Suicidal Thinking and Behavior

Informer patienter, deres plejere og familier om, at antiepileptika øger risikoen for selvmordstanker og-adfærd og bør informeres om behovet for at være opmærksom på fremkomsten eller forværringen af tegn og symptomer på depression, eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd eller fremkomsten af selvmordstanker, adfærd eller tanker om selvskading. Adfærd af bekymring bør straks rapporteres til sundhedsudbydere .

reaktioner i centralnervesystemet

informerer patienterne om potentialet for døsighed eller svimmelhed og råder dem til ikke at køre bil eller betjene maskiner, før de har fået tilstrækkelig erfaring med rufinamid oral suspension til at måle, om det påvirker deres mentale og / eller motoriske ydeevne negativt .

overfølsomhedsreaktioner med flere organer

rådgive patienter om at underrette deres læge, hvis de oplever udslæt forbundet med feber .

lægemiddelinteraktioner

• informerer kvindelige patienter i den fødedygtige alder om, at samtidig brug af rufinamid oral suspension med hormonelle svangerskabsforebyggende midler kan gøre denne præventionsmetode mindre effektiv. Anbefal patienter bruger yderligere ikke-hormonelle former for prævention, når de bruger rufinamid oral suspension .
• Informer patienterne om, at alkohol i kombination med rufinamid oral suspension kan forårsage additive virkninger på centralnervesystemet.

graviditet

rådgive patienter om at underrette deres læge, hvis de bliver gravide eller har til hensigt at blive gravide Under behandlingen. Tilskynd patienter til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske Lægemiddelgraviditetsregister, hvis de bliver gravide. For at tilmelde sig kan patienter ringe til det gratis nummer 1-888-233-2334 .

amning

rådgive patienter til at underrette deres læge, hvis de ammer eller har til hensigt at amme .

ikke-klinisk Toksikologi

carcinogenese, mutagenese, nedsat fertilitet

carcinogenese

rufinamid blev givet i kosten til mus ved 40, 120 og 400 mg/kg pr.dag og til rotter ved 20, 60 og 200 mg / kg pr. dag i 2 år. Doserne hos mus var forbundet med plasma AUC ‘ er 0,1 til 1 gange den humane plasma AUC ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD, 3.200 mg/dag). Øget forekomst af tumorer (godartede knogletumorer (osteomer) og/eller hepatocellulære adenomer og carcinomer) blev observeret hos mus ved alle doser. Den lave dosis er < 0,1 gange MRHD på mg/m2 basis.

mutagenese

rufinamid var ikke mutagent i In vitro-analysen for bakteriel revers mutation (Ames) eller in vitro-analysen for cellepunktmutation hos pattedyr. Rufinamid var ikke klastogent i In vitro-kromosomafvigelsesanalysen for pattedyrsceller eller in vivo-mikronukleusanalysen for knoglemarv hos rotter.

nedsat fertilitet

Oral administration af rufinamid (doser på 20, 60, 200 og 600 mg / kg pr.dag) til han-og hunrotter før parring og under parring og fortsat hos kvinder op til dag 6 i drægtighedsperioden resulterede i nedsat fertilitet (nedsat fertilitetsrate og parrings-og fertilitetsindeks; nedsat antal corpora lutea, implantationer og levende embryoner; øget præimplantationstab; nedsat sædtal og motilitet) ved alle testede doser. Derfor blev en dosis uden effekt ikke fastlagt. Den laveste testede dosis var forbundet med et plasma-AUC, der var 0,2 gange højere end det humane plasma-AUC ved MRHD.

anvendelse i specifikke populationer

graviditet

graviditetskategori C

der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder. Rufinamid bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret. Rufinamid frembragte udviklingstoksicitet, når det blev administreret oralt til drægtige dyr i klinisk relevante doser.

rufinamid blev administreret oralt til rotter i doser på 20, 100 og 300 mg/kg pr.dag og til kaniner i doser på 30, 200 og 1. 000 mg/kg / dag i perioden med organogenese (implantation til lukning af den hårde gane); de høje doser er forbundet med plasma-AUC ‘ er 2 gange den humane plasma-AUC ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD, 3. 200 mg pr. dag). Nedsat fostervægt og øget forekomst af føtale skeletabnormiteter blev observeret hos rotter ved doser forbundet med maternel toksicitet. Hos kaniner forekom embryo-føtal død, nedsat føtal kropsvægt og øget forekomst af føtale viscerale og skeletabnormiteter overhovedet undtagen den lave dosis. Den højeste dosis, der blev testet på kaniner, var forbundet med abort. No-effektdoserne for bivirkninger på embryo-fosterudvikling hos rotter og kaniner (henholdsvis 20 og 30 mg/kg pr.dag) var forbundet med plasma-AUC ‘ er, der var 0,2 gange højere end hos mennesker ved MRHD.

i et præ – og postnatalt udviklingsstudie for rotter (dosering fra implantation til fravænning) udført ved orale doser på 5, 30 og 150 mg/kg pr.dag (forbundet med plasma-AUC ‘ er op til 1,5 gange højere end hos mennesker ved MRHD) blev der observeret nedsat vækst og overlevelse af afkom ved alle testede doser. En dosis uden virkning for bivirkninger på præ – og postnatal udvikling blev ikke fastlagt. Den laveste testede dosis var forbundet med plasma AUC < 0,1 gange den hos mennesker ved MRHD.

Graviditetsregister

for at give oplysninger om virkningerne af In utero eksponering for rufinamid anbefales læger at anbefale, at gravide patienter, der tager rufinamid, tilmelder sig det nordamerikanske antiepileptiske Lægemiddelgraviditetsregister. Dette kan gøres ved at ringe til det gratis nummer 1-888-233-2334 og skal udføres af patienterne selv. Oplysninger om registreringsdatabasen kan også findes på hjemmesiden http://www.aedpregnancyregistry.org/.

ammende mødre

rufinamid udskilles sandsynligvis i modermælk. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn fra rufinamid, bør der træffes beslutning om at afbryde amning eller afbryde lægemidlet under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen.

pædiatrisk anvendelse

sikkerhed og effektivitet er blevet fastslået hos pædiatriske patienter i alderen 1 til 17 år. Effektiviteten af rufinamid hos pædiatriske patienter 4 år og ældre var baseret på et passende og velkontrolleret forsøg med rufinamid, der omfattede både voksne og pædiatriske patienter, 4 år og ældre, med Gastaut syndrom. Virkningen hos patienter i alderen 1 til under 4 år var baseret på et brolægningsfarmakokinetisk og sikkerhedsmæssigt forsøg . Rufinamids farmakokinetik hos pædiatriske patienter i alderen 1 til under 4 år svarer til børn over 4 år og voksne .

sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter under 1 år er ikke fastlagt.

geriatrisk anvendelse

kliniske studier med rufinamid omfattede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at afgøre, om de responderer forskelligt fra yngre forsøgspersoner. Generelt bør dosisvalg til en ældre patient være forsigtig, normalt startende i den lave ende af doseringsområdet, hvilket afspejler den større hyppighed af nedsat lever -, nyre-eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelbehandling.

farmakokinetikken for rufinamid hos ældre svarer til den hos de unge forsøgspersoner .

nedsat nyrefunktion

rufinamids farmakokinetik hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance< 30 mL / min) var den samme som hos raske forsøgspersoner. Dosisjustering hos patienter i dialyse bør overvejes .

nedsat leverfunktion

anvendelse af rufinamid til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 10 til 15) anbefales ikke. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med let (Child-Pugh score 5 til 6) til moderat (Child-Pugh score 7 til 9) nedsat leverfunktion.