seglcellesygdom (SCD) er en global folkesundhedsforstyrrelse, der rammer millioner af mennesker over hele kloden. Det er en monogen lidelse forårsaget af en A-til-T-punktmutation i det Kristian-globin-gen, der producerer unormalt hæmoglobin S (Hb S), som polymeriserer i den iltede tilstand, hvilket resulterer i fysisk deformation eller sickling af erythrocytter. Sickle erythrocytter fremmer vaso-okklusion og hæmolyse, som er to store cellulære kendetegn ved sygdommen. Hurtige fremskridt med at forstå molekylær genetik af SCD i den tidlige del af det 20.århundrede er ikke blevet matchet af sammenlignelige fremskridt mod forståelse af dets kliniske komplikationer og udvikling af effektive terapier. Moderne reevaluering af SCD som et produkt af flere geninteraktioner lover at overvinde de historiske begrænsninger af single-gen sygdomsparadigmet, der uundgåeligt har forhindret oversættelse af forskningsopdagelser til klinisk fordel.to milepælspapirer i slutningen af 1940 ‘ erne af Nobelpristagerne Linus Pauling og Janet gav de molekylære baser for SCD og en rationel strategi til behandling af sygdommen. Publikationen af Pauling et al., Seglcelleanæmi, en molekylær sygdom, i naturen i 1949 etablerede SCD som den første molekylære humane sygdom, og den etablerede arvemønsteret for lidelsen og af monogene sygdomme generelt. Derudover lagde det sædvanlige arbejde grundlaget for eksplosionen af viden inden for human molekylær genetik årtier senere, der fødte en ny disciplin kaldet genterapi. Betydningen af mangel på seglceller hos Negerbørn gav konceptet, at føtal hæmoglobin (Hb F) forbedrer den kliniske præsentation af SCD for første gang i 1948 og indledte et af de mest intensivt studerede områder inden for SCD-forskning. fremskridt inden for Genetik, cellulære og molekylære mekanismer og terapi af SCD i de to årtier efter de sædvanlige værker af Pauling og Vandson blev primært drevet af undersøgelser af erytrocyten, der involverede polymerisering af Hb s og antisickling hæmoglobinvarianter, reologi og røde blodlegemer membran. Et højdepunkt blandt disse undersøgelser var det skelsættende arbejde af Kan og døs, der blev offentliggjort i artiklen DNA-sekvens ved siden af det humane Beta-Globin-strukturelle Gen: forhold til Seglmutation. Denne undersøgelse beskrev tilstedeværelsen af enkeltnukleotidpolymorfier i det menneskelige genom for første gang, og den indledte en ny forskningsvej, der førte til opdagelsen af den multicentriske Oprindelse af seglmutationen, og den lagde grundlaget for genetiske associeringsundersøgelser i SCD, som i øjeblikket er et stort fokus for flere undersøgelser. omfanget af SCD-forskning udvidede sig ud over erytrocyten i 1980 ‘ erne til at omfatte vaskulær biologi, især endotel, koagulation og betændelse. Tyve år senere er det mest overbevisende bevis for, at disse faktorer spiller en kritisk rolle i patogenesen af SCD, demonstrationen af, at tumornekrosefaktor induceret adhæsion af leukocytter til det vaskulære endotel tilvejebringer de indledende cellulære begivenheder af vaso-okklusion i en musemodel af SCD. Paradigmeskiftende indsigt i mekanismerne for globin-genekspression i spidsen for opdagelsen af locus control region (LCR) af to grupper i 1990 ‘ erne indvarslede en ny æra inden for SCD-forskning. Først, disse indsigter hjalp med at skabe udviklingsmæssigt regulerede og klinisk relevante transgene musemodeller af SCD. For det andet tillod de udviklingen af effektive DNA-vektorer til genterapi af SCD, der fortsætter med at forbedre sig, når nye elementer i genafgivelsessystemer bliver tilgængelige og inkorporeres i nyere generationsvektorer.den aktuelle specialudgave af anæmi indeholder originale forskningsartikler om fremskridt i retning af HB F-induktion ved hjælp af nye farmakologiske midler og kunstige fingertranskriptionsfaktorer og et internetbaseret værktøj til evaluering af overholdelse af hydroksyurinbehandling. Sidstnævnte værktøj repræsenterer bestræbelser på at integrere ny teknologi til forbedring af den kliniske pleje af personer med SCD. Også inkluderet i dette nummer er den første rapport fra en congolesisk gruppe af association of Hb F-niveauer med klinisk sværhedsgrad i denne population. Flere artikler rapporterer om ændring i det røde miljø og forbinder dette fænomen med nedsat hæmatopoietisk stamfader og stamcellefunktion forbedret ved behandling med n-acetylcystein i transgene SCD-mus, reduceret migration af endotel-stamceller, der stammer fra børn, der har SCD, og endelig en forening af oksidative stressmarkører med et atherogent indeks hos voksne med seglnephropati. Hvad der er kendt om de skadelige virkninger af sickling på kønsorganet og rollen som cyklisk nukleotidsignalering gennemgås. Endelig rapporterer artikler to endotel dysfunktion inklusive øget aktivitet af elastase cathepsin K og aldersafhængig stigning i vaskulær permeabilitet, der kulminerer i lungeødem hos middelaldrende SCD-mus.

den brede vifte af eksperimentelle undersøgelser i dette specielle nummer repræsenterer potentielt nye terapeutiske værktøjer, der spænder fra nye tilgange til HB F-induktion, forbedret stamcellefunktion og en biomarkør til at forudsige risiko for SCD-nefropati. Desuden kan resultaterne af endotel dysfunktion via opreguleret katepsinaktivitet repræsentere et nyt farmakologisk mål for at blokere accelereret arteriel sygdom observeret hos børn med SCD. Rapporterne i dette nummer vil hjælpe forskningsindsatsen for at lukke kløften mellem forståelse af SCD-genetik og udvikling af effektive nye kliniske plejemetoder og terapeutiske muligheder.

Betty S. Pace
Solomon F. Ofori-fri
Kenneth R. Peterson