i 1999 undersøger Gabriel Logan og hans partner Lian Hing en række biologiske udbrud udløst af den internationale terrorist Erich Rhoemer. Når medagent Ellis mister kontakten under en mission i Costa Rica, sender det tophemmelige agentur Gabe og Lian for at finde ham. De opdager, at Ellis er død, og Rhoemers mistænkte lægemiddeloperation er et dække for den virale operation. Et andet udbrud i Nepal fører til flere spørgsmål, når en inficeret person, der skulle have omkommet, på en eller anden måde overlevede.før agenturet kan forfølge Rhoemer, angriber han D. C. og truer med at detonere virale bomber spredt over hele byen. Gabe kæmper mod flere terrorister, herunder Mara Aramov, da han følger sporet af bomber over byens gader, undergrundsbaner, Park og endelig Freedom Memorial, hvor han skal forbrænde ammunitionsekspert Anton omringning for at stoppe den endelige trussel. Gabes undersøgelse fører ham til en ny føring fra PharCom, et multinationalt farmaceutisk og bioteknologisk selskab ledet af Jonathan Phagan. Den costaricanske plantage voksede PharCom-forbindelser, hvilket betyder, at Phagan og Rhoemer samarbejdede. Ved PharCom-udstillingscentret skygger Gabe Phagan til et møde med Aramov og Edvard Benton, en tilsyneladende agenturets turncoat, der hjalp Rhoemer under angrebet.efter Gabe eliminerer Benton, redder han Phagan fra mordet kun for at få ham til at flygte. Mara Aramov, nu i varetægt, havde forsøgt at finde Pharcoms viruslaboratorier. Gabe skal afsætte jagten på Phagan for at ødelægge Rhoemers base i Kasakhstan. Under sin opgave dræber Rhoemer tilsyneladende Lian, men agenturets direktør Thomas Markinson redder Gabe. Markinson giver Gabe en rapport om virussen kaldet Syphon Filter, et biovåben, som man kan programmere på et genetisk niveau for at målrette mod specifikke grupper af mennesker. Markinson beordrer Gabe til at infiltrere Rhoemers højborg i Ukraine for at injicere testpersoner med en vaccine og lokalisere Phagan, som nu er Rhoemers fange. I katakomberne fortæller Phagan Gabe, at Lian er i LIVE, og de genforenes. Lian er blevet smittet med Syphon Filter, og hun siger, at der ikke er nogen universel kur.

Mara Aramov ankommer for at skyde Phagan, men hun overbeviser Gabe og Lian om, at hun kom for at hjælpe. De tre rejser til Pharcoms lagre i håb om at forhindre Rhoemer i at lancere et missil. Lian afslører, at serum Gabe injiceret i testpersonerne virkelig var et dødbringende kemikalie, og Markinson fik dem dræbt. Ved hjælp af kampene mellem rhoemers terrorister og Phagans sikkerhedspersonale til at dække hans indsættelse falder Gabe ned i en silo og søger efter missilets detonationskoder.

han finder Markinson, der indrømmer, at agenturet faktisk var i cahoots med sort Stafettestang hele tiden. Rhoemer arbejdede for Markinson, da sidstnævnte ønskede virussen i agenturets besiddelse. Han tillod aldrig missilangrebet, men før han kan stoppe det, dræber Rhoemer Markinson med et hovedskud. Gabe skal nå missilets kontrolcenter i tide og ødelægge det. Rasende engagerer Rhoemer Gabe i en sidste kamp, men dræbes med en gasgranat.deres mission er afsluttet, Gabe og Lian indkalder US Army Chemical and Biological Defense Command (CBDC) for at sikre området. De ved ikke, hvor langt Markinson samarbejdede med Rhoemer og Phagan, men Gabe mener, at de måske aldrig ved det. I en scene efter kreditter nærmer Aramov sig en mystisk mand inde i agenturets hovedkvarter og hvisker noget i hans øre. Han lykønsker hende, mens kameraet trækker sig tilbage for at vise PharCom-kasser på kontoret.