Immunoterapeutika bringer bemærkelsesværdige overlevelsesrater for visse kræftpatienter, men de bringer også nogle bemærkelsesværdige udfordringer for onkologiske lægemiddeludviklere. Evaluering af immunmodulerende midler er mere kompleks end vurdering af “almindelige” kemoterapeutika eller målrettede midler. Det kræver prækliniske modeller med et intakt immunsystem (eller i det mindste funktionelle aspekter af immunsystemet målrettet af et nyt middel), hvilket har ført til genopblussen i brug af syngeneiske modeller.

Kris

Syngeneiske modeller har eksisteret meget længere end standardcellelinjeafledte og patientafledte røntgenbilleder, der nu almindeligvis anvendes til undersøgelser af onkologisk effekt. Syngeneics blev først udviklet for over 50 år siden, nogle af dem fra GEMM og spontane tumorer.

udødeliggjorte Muscancercellelinjer, brugt med samme indavlede musestamme

Syngeneiske modeller er allotransplantater udødeliggjort fra muscancercellelinjer, som derefter indpodes tilbage i den samme indavlede immunkompetente musestamme. Den identiske vært-og cellelinjestamme betyder, at tumorafstødning ikke forekommer, hvilket skaber en immunkompetent model til vurdering af immunterapi.

mens syngeneics plejede at blive udbredt, blev de usurperet af humane fremmedbilleder, da onkologi bevægede sig mod at målrette humane proteiner. Med den fortsatte stigning i immunoterapeutika har de immunkompetente syngeneics oplevet en genopblussen i deres anvendelse.

en nem at bruge, billig Model

det er klart, at hovedtræk ved syngeniske modeller er, at de er immunkompetente, med fuld Murin immunitet og omfattende stroma. En anden nøglefaktor i deres øgede anvendelse er deres relative enkelhed sammenlignet med andre immunkompetente modeller (f.eks.

Syngeneics er den immunkompetente model, der mest ligner at køre en standard ksenograft-undersøgelse. Syngeniske cellelinjer kan let dyrkes og udvides i ethvert laboratorium. Modellerne har 100% penetrans og subkutane injektioner kan være omhyggeligt timet til at synkronisere tumor udvikling og efterligne røntgenundersøgelse design. Dette resulterer i korte effektundersøgelser (potentielt 2-4 uger) udført med statistisk meningsfuldt antal mus pr.gruppe, som er billige og rimeligt enkle at køre.

Syngeniske anvendelser: ideel til kombinationsbehandling

Syngeneiske modeller har et par vigtige anvendelser i immunterapeutisk vurdering, hvor den første er kombinationsundersøgelser, især ved hjælp af kontrolpunkthæmmere. Syngeniske modelpaneler kan i vid udstrækning karakteriseres (f. eks. cellelinjer og tumorer RNA sekventeret, immunofenotypebestemmelse, biomarkøridentifikation), og disse data kombineret med in vivo effekt benchmarking profilering resultater fra almindelige kontrolpunkthæmmere (anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4).

tilsammen giver disse datasæt de relevante oplysninger, der er nødvendige for at vælge de korrekte modeller og doser til kombinationsterapiundersøgelser.

Fast Track Immunotherapeutics med Syngeneic Model paneler

Syngeneic model paneler kan også bruges til fast track immunterapier og kombinationsregimer gennem storskala screening. Normalt bruges in vitro-skærme til hurtigt og billigt at identificere celler og modeller, der skal videreføres til yderligere undersøgelse. Men når du involverer det komplekse immunsystem, fejler disse skærme ofte, og det er normalt for dyrt at skifte til en in vivo-undersøgelse. Et stort panel af velkarakteriserede syngeneics, der bruges i en fast tidsplan, med en delt køretøjsgruppe kan udfylde dette hul, giver en hurtig og omkostningseffektiv screeningsmetode.

bioluminescerende Syngeneics tilgængelige til metastatisk modellering

endelig udvikles ortotopiske bioluminescerende syngeneics også for at hjælpe metastatisk modellering. Disse modeller kan give realtid, modellering i livet af metastatisk invasion, læsioner i sekundære organer og sygdomsprogression til sent stadium samt tillade vurdering af nye midler til at overvinde denne metastase.

Syngeneiske begrænsninger: begrænsede modeltyper

Alle modeller har deres ulemper, og mens syngeneics er yderst nyttige, har de nogle begrænsninger.

først er antallet af tilgængelige cellelinjer. Mens modelpaneler inkluderer 30 + syngeneics, er dette et betydeligt lavere antal end f.eks. Visse kræftformer (for eksempel lunge) er også underrepræsenteret, hvilket betyder, at ikke alle modeltyper eller undertyper er tilgængelige.

Murine Biology Only

en funktion, der gør syngeneics så nyttig (fuldt kompetent immunitet) er også en ulempe, da denne immunitet (såvel som al biologi og stroma) er musens. Der kan være vanskeligheder med at fortolke og forudsige, hvordan en musimmunrespons oversættes tilbage til menneskelig immunitet.

undersøgelser i syngen Variation igangværende

endelig, mens disse modeller er relativt konsistente, er det ikke ualmindeligt at opleve undersøgelse for at studere variation. Denne variabilitet undersøges i øjeblikket af mange grupper med faktorer som musemikrobiota, Vivarium placering, bur, foder osv. evalueres for, hvordan de kan påvirke og interagere checkpoint inhibitor respons.

yderligere læsning om syngeniske modeller, og hvor de passer ind i det samlede spektrum af immuno-onkologiske modeller, kan findes her fra Li et al. Mosely et al. også offentliggjort en omfattende karakterisering af syngeneiske modeller og deres reaktion på immunterapi tidligere i år.