Kitsch flyttede til Ny York City i 2002 efter at have modtaget en mulighed for at forfølge modellering med IMG; han studerede også skuespil der og blev ernæringsfysiolog og personlig træner. I en periode var han hjemløs og gik i seng med tog midt om natten. I 2004 flyttede han til Los Angeles, hvor han modellerede for Diesel og Abercrombie & Fitch. Han optrådte også i den begrænsede udgave sofabordbog om ansigt af berømthedsfotograf John Russo.i 2006 blev Kitsch kastet i sin breakout-rolle på NBC sports teen drama tv-serie Friday Night Lights, baseret på Peter Bergs film fra 2004 med samme navn og sat i den fiktive by Dillon. I fem sæsoner portrætterede Kitsch rollen som Tim Riggins, en gymnasieelever, der er fullback/running back af Dillon Panthers. Serien havde premiere i oktober 2006 til universel kritikerrost fra kritikere og over 7,7 millioner seere. Kitsch har udelukket at gentage sin rolle i en potentiel filmopfølger til tv-serien. Han spillede Pogue Parry i Pagten sammen med Steven Strait, Sebastian Stan, Laura Ramsey, Jessica Lucas og Chace. I februar 2008 underskrev han sig for at spille Gambit i franchisen spinoff-mænd Origins: jærv, udgivet i maj 2009. Af fan-favoritkarakteren Gambit, siger Kitsch, ” jeg kendte til ham, men jeg vidste ikke det følgende, han havde. Jeg er sikker på, at jeg stadig vil blive udsat for det. Jeg elsker karakteren, jeg elsker kræfterne, og jeg elsker hvad de gjorde med ham. Jeg vidste ikke så meget, men i min erfaring, det var en velsignelse at gå ind og skabe min tage på ham. Jeg er begejstret for det, mildest talt.”

i 2010 medvirkede Kitsch i Steven Silvers the Bang Bang Club, et historisk drama i Sydafrika, der dokumenterer de sidste blodige dage af apartheid. Han måtte tabe 35 pund på to måneder for at spille rollen som fotojournalist Kevin Carter sammen med Ryan Phillippe og Malin Priskerman. I November 2010 blev Kitsch udnævnt som en af de unge mandlige skuespillere, der” skubber – eller bliver skubbet “til at overtage Holly som den nye”A-liste”. I Disney-filmen fra 2012 John Carter, baseret på Edgar Rice Burroughs fantasiroman en prinsesse af Mars, spillede han titelkarakteren, en konfødereret soldat, der transporteres til Mars. Mens filmen floppede i billetkontoret, sagde Kitsch: “jeg er meget stolt af John Carter. Billetkontor validerer mig ikke som person eller som skuespiller.”I maj 2012 medvirkede Kitsch i Peter Bergs slagskib, baseret på Hasbros legetøjsspil, som løjtnant Hopper. Filmen markerede hans genforening med Berg og tidligere Friday Night Lights co-star, Jesse Plemons. I juli 2012 medvirkede han i Oliver Stone ‘ s Savages, med Blake Lively, Salma Hayek og Aaron Taylor-Johnson. Hitfiks filmkritiker skrev positivt om Kitschs bånd med Johnson, som han beskrev som “ikke kun troværdig, men levede i og autentisk gennem hele filmen”. Kitsch blev brugt på den rigtige måde i denne film med en ensemblebesætning, der skubbede ham eller udfordrede ham i scener, hvilket resulterede i, at han spillede dem med passende intensitet.

i 2013 medvirkede Kitsch i Grand Seduction, genindspilning af Jean-Franrius Pouliot ‘s fransk-canadiske La Grande’ s Reintduction (2003) instrueret af Don McKellar, og en anden Peter Berg-film, Lone Survivor, baseret på Marcus Luttrells bog. Han spiller sammen Jim Parsons, Julia Roberts og Mark Ruffalo i Ryan Murphy ‘ s det normale hjerte, som blev sendt på HBO den 25.maj 2014. Kitsch var i forhandlinger om hovedrollen i den amerikanske genindspilning af raidet. Genindspilningen blev aldrig en realitet. Kitsch medvirkede i sophomore sæson af True Detective, overfor Vince Vaughn, Rachel Mcadamsog Colin Farrell. Kitsch vil skrive, instruere og medvirke i dramastykkerne.

i 2017 spillede Kitsch i American Assassin, hvor han spiller den største skurk og kun de modige. I 2018 spillede han rollen som kultleder David Koresh i Paramount Channel-miniserien. Senere samme år blev det meddelt, at Kitsch havde en in development-serie landet på HBO. Fra søn af Anachary forfatter John Barcheski og instruktør Matt Shakman, serien ville se Kitsch lede rollebesætningen og producere serien. I 2019 medvirkede Kitsch i 21 Bridges med Sienna Miller og Boseman. Også i 2019 blev det meddelt, at Kitsch ville være føringen i Neill Blomkamp ‘ s Inferno, som fik sin optagelse stoppet, før den overhovedet begyndte på grund af COVID-19. I 2020 medvirkede Kitsch i tyske TV-serier skyggespil som også medvirkede Michael C. Hall, Logan Marshall-Green, Nina Hoss og Tuppence Middleton. Han blev tappet for at erstatte Colson Baker bedre kendt som Machine Gun Kelly i filmen vask mig i floden, hvor han ville have spillet sammen med Robert De Niro og John Malkovich, Kitsch ville dog droppe af grunde, der ikke var kendt for at blive erstattet af Jack Huston. I begyndelsen af 2021 blev det meddelt, at Kitsch ville stjerne overfor Chris Pratt i Antoine Fukas Terminalliste som Ben Edvard. Resten af rollebesætningen er Riley Keough, Constance UU og Jeanne Tripplehorn. Han har også drillet, at han har et par ting i “pipeline”, som han gerne vil opnå, men ikke kan annoncere, da kontrakterne ikke er underskrevet.