da cirka 1.300.000 individer dør af alvorligt traume, er det en af de førende dødsårsager i verden . Blødning spiller en vigtig rolle i dødsfald som følge af traumer; det tegner sig for 30 Til 40% af traumedødsfald og øger også dødeligheden af skader i centralnervesystemet . Desuden anses utilstrækkelig blødningskontrol i den indledende behandling for at være den førende årsag til potentielt forebyggelige dødsfald, der opstår efter ankomsten til hospitaler .Traneksaminsyre (TKSA) er et veletableret antifibrinolytisk lægemiddel, der blev udviklet i Japan i 1965 . Historisk, det er almindeligt anvendt til en reduktion af blodtab i perioperative situationer, herunder hjerte -, ortopædisk, oral, gynækologisk, og urologiske operationer . Flere metaanalyser belyste effekten af TKSA på blodtransfusionsbehovet . I 2010 blev resultaterne af den kliniske randomisering af et antifibrinolytisk i signifikant blødning 2 (CRASH-2) Forsøg, det første multicenter randomiserede, placebokontrollerede forsøg, der evaluerede virkningerne af TKSA hos patienter med traumer, offentliggjort i Lancet . Efter lanceringen af sine sensationelle resultater ændrede hovedstrømbehandlingsprotokollen i traumer verden over til at omfatte administration af TCA . Imidlertid, ubegrænset brug af TCA er blevet kritiseret og genovervejet, da flere undersøgelser har påpeget dets potentielle skadelige virkninger .

i denne gennemgang vil vi undersøge fordelene såvel som skader indført af TKSA hos patienter med traumer for at finde ud af den bedste behandlingsmulighed.

Patofysiologi af traumeinduceret koagulopati

blødning kan føre til koagulopati på grund af flere faktorer: chok, acidæmi, hypotermi og hæmodilution efter genoplivning. En nylig undersøgelse har vist, at en hæmostatisk abnormitet er identificeret hos 25% af traumepatienterne og er forbundet med øget dødelighed . Koagulationssystemet i kredsløbet aktiveres umiddelbart efter traume ved en forøget vævsfaktorproduktion, thrombingenerering og dens aktivering . Samtidig øger vævshypoksi og iskæmi induceret af hæmoragisk chok frigivelsen af vævsplasminogenaktivatoren (t-PA) fra endotelvævspaladelegemer og forårsager fibrinolyse . Disse er nøglepatogenesen af koagulo-fibrinopati efter traume. Med andre ord kan traumeinduceret koagulopati i den tidlige fase af traumer kategoriseres i dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) med en fibrinolytisk fænotype . Det fører til systemisk blødning, der ikke kan håndteres ved kirurgiske procedurer og resulterer i en høj dødelighed og sygelighed. Disse fund antyder, at behandling mod hyperfibrinolyse reducerer dødeligheden af alvorligt traume med signifikant blødning.

en forhøjelse af plasminogenaktivatorinhibitoren-1 (PAI-1) skal ske i koagulations – /fibrinolysesystemet i det følgende trin. Da det er den vigtigste hæmmer af t-PA, forhindrer det dannelsen af plasmin. Gabet mellem frigivelsen af t-PA og stigningen i PAI-1 i hypoperfusionsstatus anses for at være flere timer . Således følger fasen af den fibrinolytiske nedlukning kort efter DIC-fasen med den fibrinolytiske fænotype. Derfor kan antifibrinolytiske midler, der anvendes i den senere fase af traumer, ikke være gavnlige og kan endda være skadelige.

farmakologiske mekanismer af TKSA

TKSA er et syntetisk derivat af aminosyren lysin, der hæmmer fibrinolyse . Plasmaplasminogen aktiveres og omdannes til plasmin ved hjælp af t-PA i nærvær af fibrin. Plasmin nedbryder hovedsageligt fibrin til nedbrydningsprodukter af fibrin/fibrinogen. Nedbrydningsprocessen kræver tilslutning af lysinbindingsstederne for plasminogen med lysinresterne på overfladen af fibrin. Da TKSA har en høj affinitet for lysinbindingsstederne af plasminogen, blokerer det interaktionen mellem plasminogen og lysinresterne af fibrin og udviser en antifibrinolytisk virkning .

da udviklingen af DIC forbundet med den fibrinolytiske fænotype kan øge dødeligheden i traumer, er TKSA potentielt gavnlig for patienter, der har udviklet hæmostatiske abnormiteter i den tidlige fase af traumer. På den anden side resulterer en forsinket stigning i PAI-1 i inhibering af fibrinolyse i den senere fase . Administration af TKSA kan fremskynde denne ændring og udvikle skadelige virkninger, når den anvendes under den fibrinolytiske nedlukningsfase. Faktisk har mange grundlæggende undersøgelser vist den pro-trombotiske tilstand forstærket af TKSA administration . Det vil sige, at estimeringen af koagulations – /fibrinolysestatus er ret vigtig for at opnå den største fordel ved TKSA-administration hos patienter med traumer.

CRASH-2-Forsøg

CRASH-2-forsøget var et stort randomiseret placebokontrolleret forsøg, der evaluerede effekten af CRASH-2 hos patienter med traumer . Det omfattede 20.211 patienter fra 274 hospitaler i 40 lande. Voksne traumapatienter, der var inden for 8 timer efter skade, med signifikant blødning eller anses for at være i fare for signifikant blødning, var berettiget til forsøget. Signifikant blødning blev defineret som et systolisk blodtryk på <90 mmHg eller puls >110 slag pr. Patienterne blev tilfældigt tildelt til at få TKSA eller placebo (0,9% saltvand). 1 g over 10 min som en ladningsdosis efterfulgt af yderligere 1 g over 8 timer. Det primære resultat var død på hospitalet inden for 4 uger efter skade, og dødsårsagen blev kategoriseret i blødning, vaskulære okklusioner, multiorgansvigt, hovedskade og andre. De sekundære resultater omfattede vaskulære okklusive hændelser (myokardieinfarkt, slagtilfælde, lungeemboli (PEs) og dyb venetromboser (DVT ‘ er)), modtagelse af blodtransfusioner og en transfusion af enheder af blodprodukter.

de primære resultatdata var tilgængelige for 20.127 patienter, hvoraf 10.060 blev allokeret til TKSA og 10.067, som blev allokeret til placebo. Mortalitet af alle årsager var signifikant lavere i TKSA-gruppen end i placebogruppen (14, 5 vs. 16, 0%), og død på grund af blødning blev også signifikant reduceret med TKSA (4, 9 vs. 5, 7%). De sekundære endepunkter inklusive et krav til operation, modtagelse af blodtransfusioner og transfusioner af enheder af blodprodukter var ækvivalente mellem de to grupper. Der var ingen signifikante forskelle mellem de to grupper i forekomsten af vaskulære okklusive hændelser (1,7 vs. 2,0%).

da den forventede mekanisme for TKSA hos traumepatienter med signifikant blødning var inhiberingen af fibrinolyse, der førte til en forbedret hæmostase, blev en sonderende analyse, der undersøgte virkningen af TKSA på død på grund af blødning i henhold til tiden til behandling, offentliggjort i Lancet . Følgelig blev risikoen for død på grund af blødning reduceret i to undergrupper, der modtog behandling (TKSA eller placebo) i 1 time eller mindre og mellem 1 og 3 timer fra skaden (henholdsvis 5, 3 vs. 7, 7% og 4, 8 vs. 6, 1%). På den anden side øgede TKSA risikoen for død på grund af blødning i en undergruppe, der modtog behandling mere end 3 timer efter skaden (4,4 vs. 3,1%). Det viste sig, at jo hurtigere TKSA er infunderet, jo større indvirkning har det på døden på grund af blødning hos traumepatienter med eller i risiko for signifikant blødning. Desuden kan administrationen af TKSA efter 3 timer fra skaden være skadelig. Disse resultater er rimelige, fordi mekanismen for hæmostatiske abnormiteter i traumer vides at ændre sig dynamisk fra DIC med den fibrinolytiske fænotype i den tidlige fase til fibrinolytisk nedlukning med forhøjede PAI-1-niveauer i den senere fase.

Cochrane systematisk gennemgang

en systematisk gennemgang med titlen “antifibrinolytiske lægemidler til akut traumatisk skade” blev opdateret i 2015 i Cochrane-databasen Syst Rev. Tre forsøg blev inkluderet i gennemgangen, to forsøg vurderede virkningen af aprotinin, og den anden vurderede virkningen af aprotinin. Da CRASH – 2-forsøget tegnede sig for mere end 99% af undersøgelsespopulationen, var resultaterne fra en samlet analyse overvejende baseret på forsøget. Det primære resultat blev sat som dødeligheden i slutningen af opfølgningen. Antifibrinolytiske lægemidler reducerede risikoen for død af enhver årsag (relativ risiko (RR) 0,90, 95% konfidensinterval (CI) 0,85 til 0,96). Der var ingen signifikante forskelle i de sekundære resultater, herunder kirurgisk indgreb, blodtransfusioner og mængden af blodtransfusion. De negative virkninger af antifibrinolytiske lægemidler, såsom PEs, DVT ‘ er, myokardieinfarkt og slagtilfælde blev også evalueret, og det blev konkluderet, at der ikke var noget bevis for, at antifibrinolytiske lægemidler havde en skadelig virkning på risikoen for vaskulære okklusive hændelser.

anbefalinger i de relaterede retningslinjer

flere retningslinjer har henvist til KSA efter offentliggørelsen af resultaterne af CRASH-2-forsøget (tabel 1). Alle af dem har anbefalet en tidlig administration af TKSA hos traumepatienter.

vejledningen til diagnose og behandling af DIC af International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) har vurderet, at CRASH-2-forsøget har givet en moderat kvalitet af beviser . ISTH-vejledningen anbefaler administration af TKSA i den tidlige ledelsesperiode og for at sige det konkret, før niveauerne af PAI-1 og andre endogene antifibrinolytika er forhøjet. En praktisk retningslinje for hæmatologisk styring af større blødning af British Committee for Standards in Hæmatology anbefaler også administration af TKSA hos voksne traumepatienter med eller i risiko for større blødning så hurtigt som muligt efter en skade (grad 1a) .Stop Blødningskampagnen oprettet af flere samfund relateret til akutmedicin, kirurgi, anæstesiologi, hæmatologi og intensivmedicin i Europa har offentliggjort retningslinjerne for håndtering af større blødninger og koagulopati efter traumer . Det anbefaler administration af TKSA til traumepatienter, der bløder eller risikerer signifikant blødning så tidligt som muligt (grad 1a) og til blødende traumepatienter inden for 3 timer efter en skade (grad 1b). På den anden side anbefaler det, at TKSA ikke gives efter mere end 3 timer efter en skade. Det henviser også til administration af TKSA på vej til hospitalet (grad 2C). Tilsvarende anbefaler en retningslinje for vurdering og indledende styring af større traumer fra National Clinical Guideline Center brugen af TKSA så hurtigt som muligt til patienter med større traumer og aktiv eller mistænkt aktiv blødning . Det anbefales også, at TKSA ikke infunderes, når der er gået mere end 3 timer efter en skade, medmindre der er tegn på hyperfibrinolyse.

kort opsummering

samlet set viser alle ovenstående retningslinjer den positive anbefaling til administration af CCA efter CRASH-2-forsøget i større eller mindre grad. Kan vi virkelig bruge TKSA til alle traumepatienter med betydelig blødning? Eller skal vi begrænse brugen af TKSA til en begrænset specifik delmængde af traumepatienter? Ian Roberts, en af forfatterne af CRASH-2-forsøget, hævdede, at TKSA skulle anvendes til alle traumapatienter med risiko for blødning i en gennemgangsartikel i J Intensive Care . Der er bestemt stærke beviser for, at TKSA reducerer dødeligheden hos blødningstraumepatienter, som nævnt ovenfor. Der er dog stadig bekymring over de potentielle bivirkninger . Vi mener, at beslutningen om anvendelse af TKSA-terapi afhænger af balancen mellem terapiens effektivitet og sikkerhed.

i CRASH-2-forsøget var frekvensen af vaskulære okklusive hændelser ikke signifikant forskellig mellem TKSA-gruppen og placebogruppen (TKSA 1,7 vs. placebo 2,0%); imidlertid har flere papirer påpeget begrænsningerne af resultaterne, såsom den ekstremt lave frekvens af venøs tromboembolisme (VTE ‘ er) rapporteret i forsøget . Desuden indrømmede forfatterne af CRASH-2-forsøget, at hyppigheden af vaskulære okklusive hændelser i forsøget kunne underrapporteres . Generelt er det for vurderingen af sikkerheden ved behandlingen helt sikkert acceptabelt at anvende resultaterne af observationsstudier såvel som randomiserede kontrollerede undersøgelser (RCT ‘ er). Således forsøgte vi derefter kort at opsummere beviserne for sikkerheden ved TKSA-terapi ved en systematisk gennemgangsmetode ved hjælp af både RCT ‘ er og observationsstudier.

metoder til systematisk gennemgang

Vi gennemførte en systematisk gennemgang for at evaluere de TKSA-behandlingsrelaterede bivirkninger, især trombotiske hændelser (VTE ‘ er). Vi søgte MEDLINE (kilde, PubMed) frem til juli 2016 for Artikler vedrørende TKSA hos patienter med traumer. Vi valgte kliniske forsøg, der opfyldte følgende egenskaber

1. typer af undersøgelser: RCT ‘ er og observationsstudier.

2. typer af deltagere: voksne patienter efter en akut traumatisk skade. Vi udelukkede undersøgelser for kun patienter med medfødte, erhvervede blødningsforstyrrelser eller planlagte kirurgiske operationer.

3. Intervention: intravenøs administration af TKSA.

4. kontrol: placebo eller ingen antifibrinolytiske lægemidler

5. typer af resultatmål: VTE ‘er inklusive PEs og DVT’ er

effekt af TCA-behandling på VTE ‘er

vi identificerede otte undersøgelser, der vurderede risikoen for VTE’ er relateret til TCA hos traumapatienter (20.365 patienter/to RCT ‘ er og 2752 patienter/seks observationelle undersøgelser) (tabel 2). De samlede relative risici for VTE ‘ er var 0.84 (95% CI, 0,68–1,02) i RCT ‘ erne og 1,61 (95% CI, 0,86–3,01) i observationsstudierne (Fig. 1). Det samlede resultat af RCT ‘ erne blev kun afledt af CRASH-2-forsøget. Her fokuserede vi på resultaterne af observationsundersøgelserne, hvilket indikerede en ikke-signifikant stigning i VTE-risikoen ved TKSA-behandling. En signifikant heterogenitet blev observeret (I 2 = 52%), og punktsestimatet for hver undersøgelse varierede. To af de seks undersøgelser viste en signifikant øget risiko for VTE ‘er ved behandling med VTE’ er, og tre undersøgelser viste en ikke-signifikant øget risiko for VTE ‘ er.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. CI konfidensinterval

disse resultater antydede, at TKSA-behandling kan øge risikoen for trombotiske bivirkninger, men vi anerkendte flere begrænsninger i denne hurtige gennemgang. Risikoen for bias i de enkelte undersøgelser var alvorlig på grund af observationsundersøgelsens art og samlede ikke-justerede data. De fleste af observationsstudierne beskrev ikke detaljerne i diagnoseprotokollerne eller profylaktiske behandlinger for VTE ‘ er. Der blev også overvejet en alvorlig upræcision af den samlede estimerede risiko for VTE ‘ er. Så kvaliteten af beviserne om VTE-risikoen ved behandlingen var meget lav, og yderligere forskning vil sandsynligvis ændre dette skøn.

øger ikke VTE-frekvensen i befolkningen med høj risiko for VTE ‘ er?

I modsætning til vores hurtige systematiske gennemgang vist ovenfor, Haren et al. rapporteret, at TKSA var forbundet med en forbedret fibrinolyse, men ikke øgede VTE-frekvensen (TKSA 33% vs. ingen TKSA 27%) . Den målrettede population i denne undersøgelse var ICU-traumapatienter med en høj risiko for VTE ‘ er defineret som en greenfields risikovurderingsprofil for karrus 10. I den multivariate logistiske regressionsanalyse justeret for nogle confounders var TCA ikke signifikant forbundet med VTE ‘ er. Denne undersøgelse var veldesignet lav risiko for bias observationsundersøgelse og let at forstå de vigtigste resultater. Sammen med de modstridende resultater af vores korte systematiske gennemgang er det vanskeligt at føre til en konklusion om, hvorvidt TKSA-behandling er relateret til risikoen for trombotiske bivirkninger eller ej.