genetisk disposition for spiserørskræft

mens de fleste spiserørskræft udvikler sig sporadisk, er der bevis for genetisk eller arvelig disposition i en lille procentdel af tilfældene. For ESCC har hudforstyrrelsen tylosis (nonepidermolytisk palmoplantar keratoderma) været forbundet med en høj kræftforekomst i tre familier, hvor den viser et autosomalt dominerende arvsmønster og en estimeret livstidsrisiko for ESCC mellem 40% og 92%.13 Koblingsanalyser har forfinet det arvelige locus til et lille område ved kromosom 17k25, betegnet som Toc (tylosis oesophageal cancer) locus. I overensstemmelse med den almindelige konstatering af, at familiære kræftsyndromer også er impliceret i sporadiske former for den samme tumor, har det vist sig, at tab af heterosygositet (LOH) ved 17k25 forekom i 33 af 52 (68%) af sporadiske ESCC-tilfælde.14 det mest sandsynlige kandidatgen på dette sted er i øjeblikket cytoglobin-genet (CYGB), som viste sig at være nedreguleret i spiserørsvæv fra patienter med tylose og også at være hypermethyleret i sporadiske tilfælde af spiserørskræft.15 der er imidlertid ikke identificeret nogen mutationer i cytoglobingenet, og der er ikke foreslået nogen funktionel mekanisme for, hvordan dette gen kan disponere for ESCC.selvom tylosis er det eneste anerkendte familiære syndrom forbundet med ESCC, er der klart familiær aggregering, der indikerer genetisk modtagelighed for denne sygdom i specifikke højrisikopopulationer som f.eks. Interessant nok,i modsætning til vestlige befolkninger (og andre regioner i Asien), hvor op til 90% af ESCC kan tilskrives tobak eller alkoholbrug, synes 16 sådanne eksponeringer at være lave i provinserne Shanksi og Golestan, der implicerer andre faktorer som familiehistorie og diætmangler.17 i Shanksi-provinsen er mere end 20% af alle dødsfald blevet tilskrevet ESCC eller gastrisk kræft, og en nylig undersøgelse identificerede et fælles modtagelsessted i PLCE1-genet placeret ved 10k23, 18 enkeltnukleotidpolymorfier (SNP ‘ er) i dette gen var forbundet med ESCC med et oddsforhold på 1,34 og stærk statistisk signifikans.18 PLCE1 er medlem af phospholipase C-proteinfamilien og er kendt for at interagere med små Gtpaser af Rho-og Ras-familierne. PLCE1 knockout-mus er også resistente over for kemisk induceret hudcarcinogenese og til tarmtumordannelse, når de krydses med APCmin/+ – mus.19 Det ser således ud til, at der i det mindste er en sandsynlig sammenhæng mellem resultaterne af følsomhedsundersøgelsen, PLCE1, og kræft.

i andre undersøgelser, der hovedsagelig involverer japanske og kinesiske populationer, hvor de vigtigste risikofaktorer er rygning og drikke, er der adskillige rapporter om polymorfier, der er forbundet med ESCC.20 størstedelen af disse undersøgelser tager kandidatgenmetoden og fokuserer måske ikke overraskende på gener involveret i alkoholmetabolisme, afgiftning af fremmedhad og folatmetabolisme. Blandt de undersøgte gener synes det stærkeste bevis for forening at være for familierne alkoholdehydrogenase (ADH) og aldehyddehydrogenase (ALDH) og især ADH11 og ALDH2. I en stor undersøgelse af japanske tilfælde og kontroller blev 10 individuelle SNP ‘er identificeret og derefter valideret i en separat kohorte, og disse SNP’ er lokaliserede til to forskellige regioner på 4k21-23 og 12k24.21 4k21-23-regionen indeholder syv medlemmer af ADH-genfamilien, inklusive ADH1B1, og oddsforholdet (OR) for risiko for ESCC var 1,66 (P = 1,4 i forhold til 10-2). På samme måde har 12K24-regionen ALDH2-genet og var forbundet med en OR på 1,85 (P = 3,9 liter 10-2). Desuden var OR for personer med begge højrisikovarianter 2,1, og der blev observeret en synergistisk effekt for ADH1B med alkoholforbrug og for ALDH2 med både alkoholforbrug og rygning.21 Selv om alkohol i sig selv ikke synes at være kræftfremkaldende, metaboliseres den i kroppen af ADH ‘erne til fremstilling af acetaldehyd, som igen iltes til aldehyd af ALDH’ er. Acetaldehyd menes at være et potentielt kræftfremkaldende stof, og det forekommer derfor rimeligt, at polymorfier, der påvirker aktiviteten af de genprodukter, der er ansvarlige for dets produktion og nedbrydning, kan have indflydelse på kræftrisikoen.

fordi tobaksrygning er stærkt forbundet med ESCC, fokuserer undersøgelser af fremmedhad metabolisme mest på polymorfier i gener, der er ansvarlige for aktivering og afgiftning af de polycykliske aromatiske carbonhydrider (PAH), der findes i cigaretrøg eller i gener, der beskytter mod oksidativ stress og DNA-skade påført af disse midler. Disse omfatter gener af superfamilien cytochrom P450 (f. eks. CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) og glutathion-S-transferase (f. eks., GSTP1, GSTM1), der er involveret i metabolisme og afgiftning af kræftfremkaldende stoffer såvel som gener involveret i DNA-reparation, såsom ERCC1 (HPD) og HRCC1. Selvom der er adskillige rapporter om forening af polymorfier i disse gener og ESCC-risiko, synes kun CYP1A1 og ercc1 at være konsekvent signifikante i en nylig metaanalyse udført af Dong et al.22

bevis for familiær disposition og genetisk modtagelighed for ØK er meget mindre udviklet end i ESCC, muligvis som et resultat af den relativt lave forekomst og vanskeligheder med at identificere familier med høj risiko, hvis de findes. Der er dog voksende beviser for familiær arv af modtagelighed for Barrett spiserør og pædiatrisk gastroøsofageal reflukssygdom (GERD). I en undersøgelse fra 2004 rapporterede Chak et al først en mulig familiær modtagelighed for Barrett esophagus23, og dette blev understøttet i en efterfølgende undersøgelse, hvor de estimerede, at så mange som 7.3% af Barrett esophagus tilfælde kan være forbundet med familiær disposition.24 Senest fandt en stamtavleanalyse fra den samme gruppe, at familiær Barrett-spiserør bedst kunne forklares med en autosomalt nedarvet, dominerende følsomhedsallel, og den relative risiko forbundet med denne allel blev estimeret til 82.53.25 indtil videre er der ikke udført nogen koblingsanalyse, og derfor er der ikke identificeret nogen kandidatloci eller gener. Mens gastroøsofageal refluks ikke typisk betragtes som en arvelig sygdom, er der nogle beviser for, at dette kan være tilfældet, i det mindste for familier med flere tilfælde af alvorlig pædiatrisk begyndelse af sygdommen. Hu et al studerede fem familier og fandt ud af, at svær pædiatrisk gastroøsofageal refluks syntes at følge et autosomalt dominerende arveligt mønster, og at dette var knyttet til en locus-kortlægning til kromosom 13k14, 26 på trods af opfølgningsundersøgelser forbliver det specifikke gen, der er ansvarligt, imidlertid undvigende.

på nuværende tidspunkt er der relativt lidt kendt om polymorfier og gener, der kan give modtagelighed for EAC. Undersøgelser har rapporteret, at varianter i GSTP1, GSTM1, GSTT1 eller i cyclin D1 (CCND1) kan være forbundet med ØK, men resultaterne er ufattelige og i nogle tilfælde modstridende.20 for nylig blev der imidlertid rapporteret om en stor genetisk associeringsundersøgelse af Liu et al., og de fandt, at alleliske varianter i gener i apoptosevejen var signifikant forbundet med ØK-risiko. Specifikt viste polymorfier i caspase-7 (CASP7) og caspase-9 (CASP9) gener at være forbundet med øget risiko for EAC.27 interessant nok identificerede denne undersøgelse også en beskyttende virkning (OR = 0, 19) for en variant af progesteronreceptorgenet (PGR), men denne effekt blev kun observeret hos kvinder med variant G-allelen og ikke hos mænd. Forfatterne antyder, at varianter i PGR og kønshormonsignaleringsvejen derfor kan være forbundet med kønsforskellene i ØK-forekomst.