advarsler

inkluderet som en del af afsnittet “forholdsregler”

forholdsregler

patienter med lungesygdom eller lungeinfektioner

effekten af Tyvaso er ikke fastlagt hos patienter med signifikant underliggende lungesygdom (f.eks. astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom). Patienter med akutte lungeinfektioner skal overvåges nøje for at påvise enhver forværring af lungesygdom og tab af lægemiddeleffekt.

risiko for symptomatisk Hypotension

Treprostinil er en pulmonal og systemisk vasodilator. Hos patienter med lavt systemisk arterielt tryk kan behandling med Tyvaso give symptomatisk hypotension.

patienter med lever-eller nyreinsufficiens

titreres langsomt hos patienter med lever-eller nyreinsufficiens, fordi sådanne patienter sandsynligvis vil blive udsat for større systemiske koncentrationer i forhold til patienter med normal lever-eller nyrefunktion .

blødningsrisiko

Tyvaso hæmmer blodpladeaggregering og øger risikoen for blødning.

virkning af andre lægemidler på Treprostinil

samtidig administration af en cytokrom P450 (CYP) 2C8 hæmmer (f.eks. Samtidig administration af en CYP2C8-inducer (f.eks. rifampin) kan nedsætte eksponeringen for treprostinil. Øget eksponering vil sandsynligvis øge bivirkninger forbundet med administration af treprostinil, mens nedsat eksponering sandsynligvis vil reducere den kliniske effekt .

Patientrådgivningsinformation

rådgive patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning (patientinformation og brugsanvisning).

træn patienter i administrationsprocessen for Tyvaso, inklusive dosering, opsætning af Tyvaso-Inhalationssystem, drift, rengøring og vedligeholdelse i henhold til brugsanvisningen .

for at undgå potentielle afbrydelser i lægemiddelafgivelsen på grund af udstyrsfejl, skal patienter have adgang til en back-up Tyvaso Inhalationssystem enhed .

i tilfælde af at en planlagt behandlingssession savnes eller afbrydes, genoptages behandlingen så hurtigt som muligt .

Hvis Tyvaso kommer i kontakt med huden eller øjnene, skal patienterne straks skylles med vand .

ikke-klinisk Toksikologi

carcinogenese, mutagenese, nedsat fertilitet

der blev udført et toårigt karcinogenicitetsstudie med rotter med treprostinilinhalation i måldoser på 5,26, 10,6 og 34,1 mcg/kg / dag. Der var ingen evidens for karcinogent potentiale forbundet med treprostinilinhalation hos rotter ved systemiske eksponeringsniveauer op til 35 gange den kliniske eksponering ved målvedligeholdelsesdosis på 54 mcg. In vitro og in vivo genetiske toksikologiske undersøgelser viste ingen mutagene eller klastogene virkninger af treprostinil. Treprostinilnatrium påvirkede ikke fertiliteten eller parringsevnen hos han-eller hunrotter, der fik kontinuerlige subkutane (sc) infusioner med en hastighed på op til 450 ng treprostinil/kg/Min . I denne undersøgelse blev hannerne doseret fra 10 uger før parring og gennem parringsperioden på 2 uger. Hunnerne blev doseret fra 2 uger før parring indtil svangerskabsdag 6.

Oral administration af treprostinil diolamin til Tg.rasH2 mus på 0, 5, 10 og 20 mg/kg/dag hos mænd og 0, 3, 7,5 og 15 mg/kg/dag hos kvinder dagligt i 26 uger øgede ikke forekomsten af tumorer signifikant. Eksponeringerne, når de er baseret på AUC, opnået ved de højeste dosisniveauer, der anvendes til mænd og kvinder, er henholdsvis 208-og 460 gange den humane eksponering efter en enkelt inhaleret dosis på 54 mcg.Treprostinildiolamin blev testet in vivo i en mikronukleusanalyse fra rotter og inducerede ikke en øget forekomst af mikronukleerede polykromatiske erytrocytter.

Inhalationstoksicitet

rotter og hunde, der modtog daglige indgivelser af treprostinil ved indånding i 3 måneder, udviklede læsioner i luftvejene (respiratorisk epiteldegeneration, bægercellehyperplasi / hypertrofi, epitelsår, pladeepiteldegeneration og nekrose og lungeblødning). Nogle af de samme læsioner, der blev set hos dyr, der blev ofret ved afslutningen af behandlingen (læsioner i strubehovedet, lungerne og næsehulen hos rotter og læsioner i strubehovedet hos hunde), blev også observeret hos dyr, der blev ofret efter en 4-ugers restitutionsperiode. Rotter udviklede også hjerteændringer (degeneration/fibrose). Der blev ikke påvist et dosisniveau uden effekt for disse virkninger hos rotter (doser så lave som 7 liter/kg/dag blev administreret), hvorimod 107 liter/kg/dag var et dosisniveau uden effekt hos hunde.

i et 2-årigt rottestudie med treprostinilinhalation i måldoser på 5, 26, 10, 6 og 34.1 mcg/kg/dag var der flere dødsfald (11) i mellem-og højdosis treprostinil-grupperne i løbet af de første 9 uger af undersøgelsen sammenlignet med 1 i kontrolgrupper. På det høje dosisniveau viste mænd en højere forekomst af betændelse i tænder og præputial kirtel, og kvinder viste højere forekomster af betændelse og urothelial hyperplasi i urinblæren. Eksponeringen hos rotter ved middel-og højdosisniveauer var henholdsvis ca.15 og 35 gange den kliniske eksponering ved målvedligeholdelsesdosis på 54 mcg.

anvendelse i specifikke populationer

graviditet

Risikooversigt

begrænsede tilfælde af brug af treprostinil til gravide kvinder er utilstrækkelige til at informere en lægemiddelassocieret risiko for ugunstige udviklingsresultater. Der er dog risici for moderen og fosteret forbundet med pulmonal arteriel hypertension (se kliniske overvejelser). I dyreforsøg blev der ikke set nogen negative reproduktions-og udviklingseffekter for treprostinil ved 9 og 145 gange den humane eksponering, når den var baseret på Cmaks og AUC efter en enkelt treprostinildosis på henholdsvis 54 mcg.

den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort for de angivne populationer er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekt, tab, eller andre negative resultater. I den amerikanske befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret maternel og Embryo-føtal risiko

pulmonal arteriel hypertension er forbundet med en øget risiko for maternel og føtal dødelighed.

Data

reproduktionsstudier hos dyr er blevet udført med treprostinil via kontinuerlig subkutan administration og med treprostinil diolamin administreret oralt. Hos drægtige rotter resulterede kontinuerlige subkutane infusioner af treprostinil under organogenese og sen svangerskabsudvikling i doser så høje som 900 ng treprostinil/kg/Min (ca.117 gange den startende humane subkutane infusionshastighed på ng/m2-basis og ca. 16 gange den gennemsnitlige hastighed opnået i kliniske forsøg) Ingen tegn på skade på fosteret. Hos drægtige kaniner var virkningerne af kontinuerlige subkutane infusioner af treprostinil under organogenese begrænset til en øget forekomst af føtale skeletvariationer (bilateral fuld ribben eller højre rudimentær ribben på lænde 1) forbundet med maternel toksicitet (reduktion i kropsvægt og fødeindtagelse) ved en dosis på 150 ng treprostinil/kg/Min (ca.41 gange den startende humane subkutane infusionshastighed på ng/m2-basis og 5 gange den gennemsnitlige hastighed anvendt i kliniske forsøg). Hos rotter påvirkede kontinuerlig subkutan infusion af treprostinil fra implantation til afslutning af amning i doser på op til 450 ng treprostinil/kg/Min ikke vækst og udvikling af afkom. I studier med oralt administreret treprostinildiolamin blev der ikke bestemt nogen bivirkningsdoser for føtal levedygtighed / vækst, fosterudvikling (teratogenicitet) og postnatal udvikling hos rotter. Hos drægtige rotter blev der ikke observeret tegn på skade på fosteret efter oral administration af treprostinildiolamin ved den højeste testede dosis (20 mg/kg/dag), hvilket repræsenterer ca.154 og 1479 gange den humane eksponering, når den var baseret på Cmaks og AUC efter en enkelt Tyvaso-dosis på henholdsvis 54 mcg. Hos drægtige kaniner forekom der eksterne misdannelser i føtal og blødt væv og misdannelse i fosterets skelet. Den dosis, hvor der ikke blev set bivirkninger (0.5 mg/kg/dag) repræsenterer ca.9 og 145 gange den humane eksponering, når den er baseret på Cmaks og AUC efter en enkelt Tyvaso-dosis på henholdsvis 54 mcg. Ingen treprostinil behandlingsrelaterede virkninger på fødsel og fødsel blev set i dyreforsøg. Dyreproduktionsundersøgelser er ikke altid forudsigelige for menneskelig respons.

amning

Risikooversigt

der er ingen data om tilstedeværelsen af treprostinil i modermælk, virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen.

pædiatrisk anvendelse

sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke fastlagt. Kliniske studier med Tyvaso omfattede ikke patienter under 18 år for at afgøre, om de responderede anderledes end ældre patienter.

geriatrisk anvendelse

kliniske studier med Tyvaso omfattede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover til at afgøre, om de responderer forskelligt fra yngre patienter. Generelt bør dosisvalg til en ældre patient være forsigtig, hvilket afspejler den større hyppighed af lever -, nyre-eller hjertedysfunktion og samtidige sygdomme eller anden lægemiddelbehandling.

patienter med leverinsufficiens

plasmaclearance af treprostinil, leveret subkutant, blev reduceret op til 80% hos personer med mild til moderat leverinsufficiens. Optitreres langsomt ved behandling af patienter med leverinsufficiens på grund af risikoen for en stigning i systemisk eksponering, hvilket kan føre til en stigning i dosisafhængige bivirkninger. Treprostinil er ikke undersøgt hos patienter med svær leverinsufficiens .

patienter med nyreinsufficiens

der er ikke udført studier med patienter med nyreinsufficiens. Da treprostinil og dets metabolitter hovedsageligt udskilles via urinvejen, kan patienter med nyreinsufficiens have nedsat clearance af lægemidlet og dets metabolitter, og derfor kan dosisrelaterede bivirkninger være hyppigere .