USS John S. McCain tilbragte sit første år med bestilt tjeneste, der gennemgik søforsøg og rystetræning i Atlanterhavet og Det Caribiske Hav. En af Mitscher-klassen af store og hurtige destroyer-ledere, hun bar den nye guidede missil-bevæbning, og hun legemliggjorde nye ideer inden for skrogdesign og konstruktion. Dette krigsskib ankom Norfolk den 19.maj 1955 for at begynde service med den operationelle Udviklingsstyrke i test af nyt udstyr og taktik. Hun opererede ud af Norfolk indtil 5. November 1956, da hun dampede fra Hampton Roads på vej til Panamakanalen og San Diego, Californien. Efter sin ankomst den 4. December 1956 tilbragte hun fem måneder på manøvrer i Stillehavet ud for Californien.ødelæggeren sejlede til sit første Far East cruise den 11.April 1957, og efter et besøg i Australien sluttede hun sig til Formosa patrulje, der hjælper med at afskrække et militært sammenstød mellem nationalistiske og kommunistiske kinesiske styrker. Hun vendte tilbage fra denne vigtige pligt til San Diego den 29. September 1957.

John S. McCain dampede til sin nye hjemhavn, Pearl Harbor, i begyndelsen af 1958, og hun deltog i flådemanøvrer og antisubmarine træning i de næste otte måneder. I begyndelsen af September udsendte skibet til Formosa-Sydkinesiske havområde for at hjælpe den syvende flåde med at afskrække en mulig kommunistisk invasion af øerne. Hun forblev i denne region, indtil hun vendte tilbage til Pearl Harbor den 1.marts 1959.

dette krigsskib foretog sin tredje indsættelse til Fjernøsten i efteråret 1959 med afgang den 8.September 1957 og flyttede direkte til Sydøstasiens kyst. I løbet af oktober var hun væk fra Calcutta, Indien, bærer medicin og donerer mad og penge til oversvømmelsesofre. I januar 1960 reddede dette alsidige skib hele 41-mand besætningen på det japanske fragtskib Shinva Maru under en storm i Det Sydkinesiske Hav. Vender tilbage til Pearl Harbor den 25.februar begyndte hun en velfortjent periode med eftersyn og træning om bord.John S. McCain afgik den 7. marts 1961 til endnu en indsættelse med syvende flåde og tilbragte seks måneder uden for Laos og Vietnam. Efter sin tilbagevenden til Pearl Harbor den 25. September med genoptagelse af atmosfærisk atomprøvesprængning af Sovjetunionen nogle måneder senere gik USA videre med planer for sin egen serie af Stillehavsprøver, og John S. McCain dampede til Johnston Island den 27.April 1962 for at deltage i eksperimenterne. I de næste seks måneder opererede hun mellem Thailand og Johnston Island og rejste til sit næste krydstogt til Fjernøsten den 28.November 1962. Der vendte hun tilbage for at patruljere opgaver i Det Sydkinesiske Hav og Tonkin-bugten og hjalp den sydvietnamesiske regering i sin kamp mod Viet Cong. Hun deltog også i Formosa Patrol i strædet, inden hun vendte tilbage til Pearl Harbor den 16.juni 1963. Antisubmarine krigsførelsesøvelser fulgte, og skibet kom i gang igen den 23.marts 1964 til operationer med en jæger-morder gruppe i japanske og Filippinske farvande. Under dette krydstogt deltog hun i øvelser med skibe fra andre SEATO-nationer samt enheder fra 7.flåde. John S. McCain vendte tilbage til Pearl Harbor den 11.August. Hun opererede i havene indtil foråret 1965. Ødelæggeren vendte tilbage til Pearl Harbor og sejlede derefter på en seks måneders indsættelse i det vestlige Stillehav. I efteråret dampede John S. McCain ud af Sydvietnam. Den 24. November 1965 afskallede hun Viet Cong positioner. To dage senere sejlede hun til Hong Kong og sluttede året i Japan. Efter yderligere operationer i Fjernøsten tidligt i 1966 vendte John S. McCain tilbage til USAs østkyst.

den 24.juni 1966 blev John S. McCain nedlagt og trådte ind i Philadelphia Naval Shipyard til konvertering til en styret missil destroyer. Hun blev genoptaget den 6. September 1969 og redesignet DDG-36.